| початок розділу
Виробничі, аматорські радіоаматорські Авіамодельний, ракетомодельного Корисні, цікаві |
хитрощі майстру
електроніка фізика технології винаходи |
таємниці космосу
таємниці Землі таємниці Океану хитрощі Карта розділу |
  |
| Використання матеріалів сайту дозволяється за умови посилання (для сайтів - гіперпосилання) | |||
Навігація: => |
На головну / Каталог патентів / В розділ каталогу / Назад / |
|
ВИНАХІД
Патент Російської Федерації RU2214283
Імплантатів для ПІДШКІРНОГО АБО внутрішньошкірного введення
Ім'я винахідника: АЗІЮС Жером (FR); Професій Атем (FR); Гуше Франк (FR); ЛАГЛЕНН Бенедикт (FR); Ложье-ЛАГЛЕНН Елізабет (FR)
Ім'я патентовласника: АВЕНТІС ФАРМАС'ЮТІКАЛЗ ХОЛДІНГЗ ІНК. (US)
Патентний повірений: Лебедєва Наталія Георгіївна
Адреса для листування: 129010, Москва, вул. Б. Спаська, 25, стор.3, ТОВ "Юридична фірма Городиський і Партнери", пат.пов. Н.Г.Лебедевой
Дата початку дії патенту: 1998.06.12
Винахід відноситься до медицини, а саме до відновної або пластичної хірургії та естетичної дерматології. Імплантат для підшкірного або внутрішньошкірного введення людині у вигляді ін'єкції складається з біологічно руйнуються мікросфер або мікрочастинок у вигляді суспензії в гелі, де зазначені мікросфери або мікрочастинки складаються принаймні з одного полімеру, вибраного з полімерів молочної кислоти, полімерів гліколевої кислоти і сополімерів молочної кислоти з гликолевой кислотою. Імплантат може бути отриманий у вигляді ліофілізату, здатного при додаванні води для ін'єкції відновлюватися до ін'єкційного імплантату. Імплантат має резорбіруемой протягом 1-3 років, не викликає алергічних реакцій.
ОПИС ВИНАХОДИ
Винахід відноситься до імплантату для підшкірного або внутрішньошкірного введення, призначеному для використання в відновлювальної або пластичної хірургії людини і в естетичній дерматології, для заповнення зморшок, зморшок, шкірних поглиблень, вугрових рубців та інших шрамів, а й в одонтостоматологіі для заповнення ясен.
Аж до сьогоднішнього дня з цією метою було використано певну кількість продуктів. Кожен продукт має переваги і недоліки.
Легко використовуваним є силіконовий гель (або силіконове масло). Однак встановлено, що після ін'єкції спостерігається міграція силіконових крапельок в тканини, розташованих під точкою ін'єкції, за рахунок простої сили тяжіння. Силікон часто є причиною хронічного запалення, утворення гранул і навіть пізніх алергічних реакцій. Силікон не піддається біологічному руйнуванню, і його часто знаходять в печінці.
Тефлоновий паста являє собою суспензію частинок політетрафторетилену (діаметр 10-100 мкм) в гліцерині. У численних випадках цей продукт провокує серйозні, важкі і хронічні інфекції, і для більшості пацієнтів потрібно його витяг після закінчення декількох місяців з кожних і підшкірних тканин. і було доведено, що маленькі частинки політетрафторетилену можуть бути виявлені в печінці.
В останні десять років дуже широко використовують колагенові суспензії. Однак результати є досить незадовільними в тому відношенні, що колаген розсмоктується за 1-3 місяці. і приблизно у 2% пацієнтів спостерігаються алергічні реакції. Нарешті, слід зазначити, що колаген є бичачим колагеном.
Що стосується біологічних зразків самого пацієнта, то ідея, безумовно, цікава, але клінічне випробування показало невдачу реимплантации жирових клітин, які абсорбуються і зникають за кілька тижнів.
Інша система полягає в додаванні плазми пацієнта в желатин колагену бичачого і свинячого походження. Результати ще більш незадовільні, і продукт має тваринне походження.
Гіалуронатние гелі є хорошою альтернативою внаслідок їх біологічної сумісності і відсутності токсичності. Крім того, їх широко використовують в очній хірургії. Однак їх швидка біологічна резорбіруемой (максимум 2 місяці) робить їх неефективними для використання в пластичній хірургії.
Біопластики представляють собою полімеризовані силіконові частки (діаметр 70-140 мкм), дисперговані у полівінілпіролідон. Продукт повинен бути витягнутий, беручи до уваги хронічне запалення і реакції відторгнення, які він провокує.
Відомі мікросфери полиметилметакрилата (ПММА) діаметром 20-40 мкм у вигляді суспензії або в розчині желатину, або в розчині колагену. ПММА не береться до біологічного руйнування, але бракує часу, необхідного для того, щоб краще пізнати, що дає цей імплантат через 5 або 6 років. Крім того, вектором залишається розчин колагену бичачого походження з проблемами алергії, які для нього відомі.
Метою винаходу є усунення недоліків відомих продуктів.
Згідно винаходу використовують мікросфери або мікрочастинки, утворені нейтральним полімером, що обирається з-за його нешкідливості та вже широко використовуваним у фармацевтичній промисловості, причому його вводять або перорально, або парентерально.
Імплантат відповідно до винаходу поєднує зручність застосування попередніх маніпуляцій, можливість введення продукту шприцом, резорбіруемой, протягом контрольованого часу, полімеру в якості векторного гелю, відсутність алергенність продукту, яке робить непотрібним попередній тест.
Мікросфери або мікрочастинки повинні володіти контрольованої біологічної резорбіруемой, що забезпечує час резорбіруемой від 1 до 3 років. Це означає, що полімер після ін'єкції in situ руйнується до низькомолекулярних сполук, які видаляються з організму за рахунок природних процесів. Ні в якому разі нерезорбірующійся імплантат не є бажаним. Йдеться завжди про чужорідне тіло, введеному в живу тканину.
Мікросфери або мікрочастинки суспендують в гелі. Вони повинні мати діаметр більше 5 мкм, і переважно більше 20 мкм, щоб їх не абсорбували макрофаги. Вони повинні мати діаметр менше 150 мкм, і переважно менше 40 мкм, щоб, з одного боку, їх можна було вводити шляхом ін'єкції за допомогою тонкої голки, і, з іншого боку, не створювати гранульозних скупчень під пальцем.
По суті два класи полімерів відповідають вищенаведеним визначенням: полікапролактона (і особливо полі- 
-капролактони), так само, як Полілактид (полімери молочної кислоти або PLA), полігліколід (полімери гліколевої кислоти або PGA) і їх сополімери (сополімери молочної кислоти з гліколевої кислотою або PLAGA).
Беручи до уваги вже здійснені численні дослідження і широку популярність продуктів, в плані виготовлення мікросфер і резорбіруемой, виявляється кращим використання суміші полімеру молочної кислоти (PLA) з сополімером молочної кислоти з гліколевої кислотою (PLAGA). Пропорції кожної з цих двох кислот дозволяють визначати залишкова дія продукту.
Численні досліди і підводять до переваги полімеру, що представляє собою полімер L-молочної кислоти (кристалічний), полімер D-молочної кислоти (аморфний) або суміш полімерів цих двох кислот. Його молекулярна маса, розрахована шляхом віскозиметрії, переважно становить від 70000 до 175000 Дальтон, і переважно від 120000 до 170000 Дальтон, внутрішня в'язкість становить 3-4 дл / г, і переважно від 3,35 до 3,65 дл / г, питоме обертання становить від -150 o до -160 o, температура плавлення становить 178,0-190,1 o C, теплота плавлення становить 85,0-90,0 Дж / г, кількість залишкових розчинників менш 0,01%, і частка залишкового мономера (молочна кислота) менше 0,1%. Такий продукт випускається фірмою PURAC BIОCHEM в Горінхемі (Нідерланди).
Біологічно Резорбується синтетичні полімери вже близько п'ятнадцяти років досліджують під керівництвом Michel VERT, керівника науково-дослідних робіт в CNRS Перші клінічні застосування PLA розпочаті в 1981 р для різних показань до особового травматології. Полімери молочної кислоти нині систематично застосовуються в рамках біологічно Резорбується хірургічних імплантатів. Застосування в медицині PLA на сьогоднішній день різноманітно і широко (операції на кістках, щелепно-лицьова хірургія, фармакологічні препаративні форми з контрольованим вивільненням: імплантати, мікросфери, наносфери, вакцини).
Руйнування полімерів молочної кислоти і / або гліколевої кислоти в біологічному середовищі відбувається виключно за хімічним механізмом неспецифічного гідролізу. Продукти цього гідролізу потім трансформуються в процесі обміну речовин, потім видаляються з організму людини. Хімічний гідроліз полімеру є повним; він протікає тим швидше, чим краще виражений аморфний характер полімеру і чим нижче молекулярна маса. Таким чином, час резорбіруемой можна регулювати шляхом впливу на склад суміші і / або на молекулярну масу полімеру або полімерів. Біологічна сумісність полімерів PLA і PLAGA робить їх чудовими основами для клітинного росту і тканинної регенерації.
Мікросфери або мікрочастинки включені в гель. Цей гель, який використовується в якості вектора для підтримування мікросфер або мікрочастинок у вигляді гомогенної суспензії, резорбируется приблизно за 2 місяці, що відповідає часу, необхідного для створення фіброзів навколо мікросфер або мікрочастинок. Він головним чином складається з води для приготування препарату для ін'єкції та гелеутворюючого компонента, дозволеного для ін'єкції: похідних целюлози, і особливо карбоксиметилцелюлози (CMC), в концентрації 0,1-7,5 мас. %, І переважно 0,1-5,0 мас.%. і можна вдаватися до використання гідроксипропілметилцелюлози (НРМС), яку зазвичай застосовують для внутрішньоочної ін'єкції в рамках операцій на катаракті. і можна використовувати синтетичну гіалуронову кислоту, яка застосовується для внутрішньоочних ін'єкцій і підшкірних ін'єкцій. Можна і використовувати ефіри молочної кислоти, ефіри капронової кислоти і т.д.
Отримання хорошої дисперсії мікросфер або мікрочастинок і гомогенність гелю забезпечуються використанням поверхнево-активної речовини, що обирається на його нешкідливості та його дозволеному застосування підшкірно або внутрішньошкірно. Використовують поліоксіетіленсорбітанмоноолеат (що знаходиться в продажу під назвою Твін 80) або плуроновую кислоту.
Продукт може перебувати в попередньо заповнених стерильних шприцах, готових до вживання і забезпечених голкою, або у флаконах зі стерильною суспензією. Він може і перебувати у флаконі, що містить ліофілізат, до якого прикладена ампула зі стерильною водою (вода для приготування препарату для ін'єкції), або в попередньо заповненому шприці з двома відділеннями, з яких одне містить ліофілізат мікросфер або мікрочастинок, а інше містить воду для приготування препарату для ін'єкції.
Імплантат не вимагає випробування на алергічну реакцію. Він не містить ніякого продукту тваринного походження.
Протокол отримання імплантату в разі готової до вживання суспензії мікросфер описується нижче.
А. Одержання мікросфер полімеру молочної кислоти. Використовують класичний спосіб випарювання розчинника або спосіб, званий контрольованої преципітацією, або будь-який інший спосіб, що дозволяє отримувати мікросфери бажаного розміру.
Б. Отримання гелю з в'язкістю, достатньою для підтримування мікросфер у вигляді суспензії. Цю в'язкість змінюють залежно від гранулометрії мікросфер і кількості диспергованих в гелі мікросфер. Ця кількість складає 50-300 г / л, і переважно 60-200 г / л.
В. Розподіл гелю в шприци або у флакони в контрольованій атмосфері (клас 10 4).
Г. Стерилізація флаконів або шприців, або використання способу, що кінцевий продукт придатним для введення шляхом ін'єкції підшкірно.
Нижче описується протокол отримання ліофілізованих мікрочастинок PLA, коли мова йде про полімері L, полімері D або їх суміші:
А. Кріоізмельченіе PLA в атмосфері газоподібного азоту, що пропускається через фільтр з розмірами пор 0,22 мкм, при температурі нижче -80 o С, на ситі для просіювання з розміром отвору в світлі 100 мкм.
Б. Просіювання мікрочастинок через сито з нержавіючої сталі з розміром отвору в світлі 100 мкм.
В. Приготування середовища для ліофілізації, що включає розчинення при перемішуванні CMC (гелеутворюючий компонент), апірогенної маннита (кріозахисних агент) і полісорбату (поверхнево-активна речовина) у воді для приготування препарату для ін'єкції, фільтрація отриманого розчину через фільтр з розміром пор 0,22 мкм в атмосфері азоту, що пропускається через фільтр з розміром пор 0,22 мкм, і стерилізація в автоклаві протягом 20 хвилин при температурі 121,5 o C.
Г. Розподіл мікрочастинок по 100 мг на флакон з номінальною ємністю 4 мл.
Д. Розподіл середовища для ліофілізації по 1,05 ± 0,05 г у флакони, що містять вже мікрочастинки полімеру молочної кислоти.
Е. Диспергирование мікрочастинок в середовищі для ліофілізації за допомогою системи для диспергування ультразвуком, щоб отримати однорідну суспензію.
Ж. Попереднє закупорювання флаконів за допомогою пробок з пілерсів (специфічні для ліофілізації), швидке заморожування до температури нижче -70 o C, зберігання заморожених флаконів при температурі нижче -40 o C і, нарешті, лиофилизация і автоматичне закупорювання флаконів.
З. Укупорка ковпачками і тестування на просвіт флаконів перед стерилізацією шляхом U -опромінення.
Зрозуміло, можна комбінувати вищеописані способи роботи, наприклад, для отримання готової до вживання суспензії мікрочастинок або ліофілізату мікросфер, причому мікрочастинки або мікросфери утворені будь-яким з вищевказаних полімерів і їх сумішами.
приклад 1
2 г PLA розчиняють в 20 мл органічного розчинника (етилацетат). Цей розчин диспергируют в 100 мл води, що містить 5 г поліоксіетіленсорбітанмоноолеата. Помірне перемішування на мішалці типу Vortex продовжують аж до випаровування розчинника і освіти мікросфер із середнім діаметром 40 мкм. Утворилися мікросфери рекуперують шляхом осадження, фільтрування і висушування. Потім їх вводять в гель, що складається з води і CMC (0,5 мас.%). Після помірного перемішування здійснюють розподіл.
приклад 2
2 г PLA розчиняють в 20 мл органічного розчинника (діхлорметілен). Цей розчин диспергируют в 100 мл води, що містить 5 г поліоксіетіленсорбітанмоноолеата. Помірне перемішування на мішалці типу Vortex продовжують аж до випаровування розчинника і освіти мікросфер із середнім діаметром 80 мкм. Утворилися мікросфери рекуперують шляхом осадження, фільтрування і висушування. Потім їх вводять в гель, що складається з води і CMC (0,5 мас.%). Після помірного перемішування здійснюють розподіл.
приклад 3
2 г PLA розчиняють в 20 мл органічного розчинника (хлороформ). Цей розчин диспергируют в 100 мл води, що містить 5 г поліоксіетіленсорбітанмоноолеата. Помірне перемішування на мішалці типу Vortex продовжують аж до випаровування розчинника і освіти мікросфер із середнім діаметром 50 мкм. Утворилися мікросфери рекуперують шляхом осадження, фільтрування і висушування. Потім їх вводять в гель, що складається з води і НРМС (1 мас.%). Після помірного перемішування здійснюють розподіл.
приклад 4
Здійснюють кріоізмельченіе 600 г полімеру молочної кислоти до кінцевої гранулометріі від 20 до 100 мкм при медіані 40 мкм. Ці мікрочастинки розподіляють по 100 мг на флакон.
Готують 6,5 кг середовища для ліофілізації шляхом розчинення 97,5 г натрієвої солі CMC, 276,25 г апірогенної маннита і 6,5 г полісорбату 80 в достатній до 6,5 л кількості води для приготування препарату для ін'єкції. Цієї середи розподіляють по 1 г на флакон.
З продуктами прикладів 1-4 провели досліди на тваринах (безволосі миші і новозеландські кролики). Результати є ідентичними, і протягом перших двох місяців, починаючи з восьмого дня після ін'єкції, спостерігають появу гігантських клітин, що оточують у вигляді сітки кристали полімеру молочної кислоти, потім їх трансформацію шляхом створення фіброзу, який відновлює підшкірну тканину.
ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Ін'єкційний імплантат для підшкірного або внутрішньошкірного введення людині у вигляді ін'єкції, що складається з біологічно руйнуються мікросфер або мікрочастинок у вигляді суспензії в гелі, при тому, що зазначені мікросфери або мікрочастинки складаються принаймні з одного полімеру, вибраного з полімерів молочної кислоти, полімерів гліколевої кислоти і сополімерів молочної кислоти з гліколевої кислотою.
2. Імплантат по п.1, що відрізняється тим, що зміст мікросфер або мікрочастинок в гелі складає 50-300 г / л, переважно 60-200 г / л.
3. Імплантат по п.1 або 2, який відрізняється тим, що мікросфери або мікрочастинки мають середній діаметр 5-150 мкм, переважно 20-40 мкм.
4. Імплантат за допомогою одного з пп.1-3, що відрізняється тим, що мікросфери або мікрочастинки біологічно руйнуються за період 1-3 року.
5. Імплантат за допомогою одного з пп.1-4, що відрізняється тим, що зазначеним полімером є полімолочна кислота, обрана з полі-L-молочної кислоти, полі-D-молочної кислоти і їх сумішей.
6. Імплантат по п.5, що відрізняється тим, що полімолочна кислота характеризується молекулярною масою 70000-175000 Дальтон, переважно 120000-170000 Дальтон, внутрішньої в'язкістю 3-4 дл / г, переважно 3,35-3,65 дл / г, процентним вмістом залишкового мономера менше 0,1%, і процентним вмістом залишкових розчинників менше 0,01%.
7. Імплантат за допомогою одного з пп.1-6, що відрізняється тим, що гель включає в якості гелеутворюючого компонента головним чином карбоксиметилцеллюлозу (CMC) або гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС) в концентрації 0,1-7,5 мас.%, Переважно 0,1 -5,0 мас.%.
8. Імплантат за допомогою одного з пп.1-7, який використовується в відновлювальної або пластичної хірургії і в естетичній дерматології для заповнення зморшок, зморшок, шкірних тріщин, рубців від вугрів і інших шрамів, а й в стоматології для заповнення ясен.
9. Ліофілізат, що отримується шляхом ліофілізації ін'єкційного імплантату за допомогою одного з пп.1-7 і здатний відновлюватися до ін'єкційного імплантату для підшкірного або внутрішньошкірного введення за рахунок додавання води для ін'єкції.
10. Ліофілізат по п.9, що використовується в відновлювальної або пластичної хірургії людини і в естетичній дерматології для заповнення зморшок, зморшок, шкірних тріщин, рубців від вугрів і інших шрамів, а й в стоматології для заповнення ясен.
Версія для друку
Дата публікації 01.04.2007гг
Коментарі
Коментуючи, пам'ятайте про те, що зміст і тон Вашого повідомлення можуть зачіпати почуття реальних людей, проявляйте повагу та толерантність до своїх співрозмовників навіть у тому випадку, якщо Ви не поділяєте їхню думку, Ваша поведінка за умов свободи висловлювань та анонімності, наданих інтернетом, змінює не тільки віртуальний, але й реальний світ. Всі коменти приховані з індексу, спам контролюється.