аутофагія

Типи і механізми аутофагії

Зараз розрізняють три типи аутофагії - мікроаутофагію, макроаутофагію і шаперон-залежну Аутофагія. При мікроаутофагіі макромолекули і уламки клітинних мембран просто захоплюються лизосомой. Таким шляхом клітина може перетравлювати білки при нестачі енергії або будівельного матеріалу (наприклад, при голодуванні). Але процеси мікроаутофагіі відбуваються і при нормальних умовах і в цілому невибіркову. Іноді в ході мікроаутофагіі перетравлюються і органели; так, у дріжджів описана мікроаутофагія пероксисом і часткова мікроаутофагія ядер, при якій клітина зберігає життєздатність.

При макроаутофагіі ділянку цитоплазми (часто містить будь-які органели) оточується мембранним компартментом, схожим на цистерну ендоплазматичної мережі. В результаті ця ділянка відокремлюється від решти цитоплазми двома мембранами. Такі двухмембранной органели, що оточують видаляються органели і цитоплазму, називаються аутофагосоми. Аутофагосоми з'єднуються з лізосомами, утворюючи аутофаголізосоми, в яких органели і решта вмісту аутофагосом перетравлюються.

Мабуть, макроаутофагія також невибіркову, хоча часто підкреслюється, що за допомогою неї клітина може позбавлятися від «після закінчення їхнього терміну» органоїдів (мітохондрій. Рибосом і ін.).

Третій тип аутофагії - шаперон-опосередкована. При цьому способі відбувається спрямований транспорт частково денатурованого білків з цитоплазми крізь мембрану лізосоми в її порожнину, де вони перетравлюються. Цей тип аутофагії, описаний тільки для ссавців, індукується стресом. Вона відбувається за участю цитоплазматичних білків-шаперонов сімейства hsc-70, допоміжних білків і LAMP-2, який служить мембранним рецептором комплексу шаперона і білка, що підлягає транспорту в лизосому.

При аутофагіческом типі клітинної загибелі перетравлюються все органели клітини, залишаючи лише клітинний дебрис, що поглинається макрофагами.

регуляція аутофагії

Аутофагія супроводжує життєдіяльність будь-якій нормальній клітини в звичайних умовах. Основними стимулами до посилення процесів аутофагії в клітинах можуть служити

• нестача поживних речовин
• наявність в цитоплазмі пошкоджених органел
• наявність в цитоплазмі частково денатурованого білків і їх агрегатів

Крім голодування, аутофагія може індукувати окислювальним або токсичним стресом.

В даний час на дріжджах детально вивчаються генетичні механізми, що регулюють Аутофагія. Так, для утворення аутофагосом необхідна активність численних білків Atg-сімейства (autophagosome-related proteins). Гомологи цих білків знайдені у ссавців (в тому числі і людини) і рослин.

Значення аутофагії при нормальних і патологічних процесах

Аутофагія - один із способів позбавлення клітин від непотрібних органел, а також і організму від непотрібних клітин.

Особливо важлива аутофагія в процесі ембріогенезу, при так званій самопрограмміруемой клітинної загибелі. Зараз цей варіант аутофагії частіше називають каспаза-незалежним апоптозом. Якщо ці процеси порушуються, а зруйновані клітини не видаляються, то ембріон найчастіше стає нежиттєздатним

Іноді завдяки аутофагії клітина може заповнити брак поживних речовин і енергії і повернутися до нормальної життєдіяльності. Навпаки, в разі інтенсифікації процесів аутофагії клітини руйнуються, а їх місце у багатьох випадках займає сполучна тканина. Подібні порушення є однією з причин розвитку серцевої недостатності.

Порушення в процесі аутофагії можуть призводити до запальних процесів, якщо частини мертвих клітин будуть збережені.

Особливо велику (хоча і не до кінця зрозумілу) роль порушення аутофагії грають в розвитку міопатії і нейродегенеративних хвороб. Так, при хворобі Альцгеймера в відростках нейронів уражених ділянок мозку спостерігається накопичення незрілих аутофагосом, що не транспортуються до тіла клітини і не зливаються з лізосомами. Мутантні хантінгтін і альфа-синуклеїн - білки, накопичення яких в нейронах викликає, відповідно, хвороба Хантінгтона і хвороба Паркінсона - поглинаються і перетравлюються при шаперон-залежною аутофагії, і активація цього процесу запобігає утворенню їх агрегатів в нейронах.

Аутофагія: за що дали Нобелівську премію з медицини

Вперше цей процес описав в 1963 році бельгійський біолог Крістіан де Дюв, який спостерігав, як клітини «переварюють» непотрібні речовини за допомогою особливих органел, які де Дюв назвав лизосомами. Однак механізми аутофагії стали зрозумілі тільки після експериментів Есінорі Осумі (в даний час він працює в Токійському технологічному інституті в Йокогамі). Щоб визначити, які гени відповідають за перебіг аутофагії, Осумі експериментував з штамами дріжджів, у яких цей процес протікав з відхиленням від норми.

Вперше цей процес описав в 1963 році бельгійський біолог Крістіан де Дюв, який спостерігав, як клітини «переварюють» непотрібні речовини за допомогою особливих органел, які де Дюв назвав лизосомами. Однак механізми аутофагії стали зрозумілі тільки після експериментів Есінорі Осумі (в даний час він працює в Токійському технологічному інституті в Йокогамі). Щоб визначити, які гени відповідають за перебіг аутофагії, Осумі експериментував з штамами дріжджів, у яких цей процес протікав з відхиленням від норми.

У клітини є два способи позбутися від біологічного «сміття». По-перше, вона може скористатися величезними молекулами убиквитин-протеази - ферменту, який здатний розщеплювати білки на окремі амінокислоти. Протеази вільно плавають в цитоплазмі. Осумі досліджував другий спосіб - розщеплення «сміття» в лізосомах; саме він називається аутофагії.

Аутофагія реалізується в такий спосіб: спочатку клітина секвеструє (ізолює) підлягають знищенню молекули, вибудовуючи навколо них мембрану. Отримана квазіорганелла з ув'язненою в неї молекулою або навіть інший органел називається аутофагосомой. Потім аутофагосома зближується з лизосомой, утворюючи аутолізосому. Всередині неї ізольований об'єкт піддається впливу гидролаз - ферментів, які розчиняють його.

Аутофагія - нормальна частина життєвого циклу клітини. Вона забезпечує виживання клітини при голодуванні, уможливлює диференціацію клітин і контроль зростання, а також бере участь в регуляції багатьох інших процесів в клітині. Неправильне протікання е аутофагії пов'язують з розвитком хвороби Паркінсона, діабету 2 типу та інших хвороб. Однак практичного застосування відкриття Осумі і його колег ще не знайшли.