Антиоксиданти допомагають раку метастазировать

Відомо, що кисневі радикали - так називають особливі молекули, до складу яких входить кисень і які відрізняються дуже високою окисної активністю через неспареного електрона, - можуть сильно нашкодити ДНК.

Коли таких радикалів стає багато, виникає окислювальний стрес, і клітина може або просто загинути від мутацій, або, скажімо, дати початок ракової пухлини. Високоактивні кисневі окислювачі виходять як побічний продукт деяких важливих клітинних процесів, так що в ході еволюції у живих істот з'явилися інструменти для їх знешкодження.

Однак вбудовані антиокислювальні системи захисту можуть і не впоратися з проблемою - і тоді їм можна допомогти, з'ївши який-небудь антиоксидантний препарат.

Але ж і раковим клітинам, якщо вони вже з'явилися, окислювальний стрес зовсім не потрібен. Якщо у рака сильно попсувати ДНК, який би злоякісної пухлина не була, вона все одно помре - власне, маса протиракових препаратів саме тим і займається, що вносить мутації в ДНК пухлинних клітин. Тоді виходить, що антиоксиданти відіграють на руку раку, рятуючи його гени від пошкоджень. Саме така логіка була в міркуваннях Джеймса Уотсона (нагадаємо - одного з легендарних авторів двуспиральной моделі ДНК), з якими він публічно виступив в 2013 році, досить смутивши широку громадськість в особі науково-популярних і просто популярних видань. Однак для фахівців в словах Уотсона не було нічого несподіваного - коли широка громадськість кинулася до онкологів за коментарями, ті знизали плечима: мовляв, про двозначність антиоксидантних препаратів ми давно вже в курсі. Один із прикладів: в 1994 році в результаті масштабного дослідження, в якому брали участь більше 29 000 курців-чоловіків, з'ясувалося, що рак частіше траплявся у тих, хто приймав антиоксидантні бета-каротинові таблетки. Взагалі користь від антиоксидантів неодноразово намагалися перевірити в клінічних дослідженнях і в експериментах на тваринах, але результати часто виходили не такими, як очікувалося. У тому ж 2013 році в The Journal of the American Medical Association вийшла стаття, в якій говорилося, що вітамін Е, бета-каротин і великі дози вітаміну А можуть збільшити ваші шанси на передчасну смерть, незалежно від того, чи здорові ви або хворієте який -небудь хронічною хворобою.

Подібних робіт поступово накопичилося чимало, але всі вони представляли собою результати медико-статистичного аналізу, який нічого не говорив про механізми негативної дії антиоксидантів. Однак молекулярно «механістичні» роботи не змусили себе чекати: у 2014 році дослідники з Університету Гетеборга повідомили на сторінках Science Translational Medicine , що антиоксиданти, знижуючи рівень кисневих радикалів, тим самим вимикають білок р53, чиє завдання - стежити за рівнем мутацій в клітці. У разі, якщо клітці загрожує переродження в злоякісну, р53 запускає апоптоз - програму клітинного самознищення. У минулому році ті ж автори зробили ще одну публікацію , що стосується меланоми - ця пухлина і так відома своєю схильністю метастазировать, а антиоксиданти, як виявилося, ще й підсилюють поява меланомних метастазів.

У новій статті, що з'явилася днями в Science Translational Medicine , мова вже йде відразу про декілька видів пухлин. Хунтін Чжен (Hongting Zheng) і його колеги з Третього військово-медичного університету в Чунціні проаналізували вплив на ракові клітини декількох антидиабетических ліків, включаючи деякі аналоги інсуліну і найвідоміший метформин. Загальним у цих ліків було те, що вони містили інгібітори ферменту діпептіділпептідази 4-го типу (іДПП-4) і альфа-ліпоєвої кислоти. І інгібітори діпептіділпептідази, і альфа-ліпоеваая кислота знижують цукор в крові і допомагають подолати несприйнятливість тканин до інсуліну (головний симптом діабету другого типу).

Виявилося, що антидіабетичні препарати стимулювали міграцію і вторгнення в нові тканини метастазне клітин, що відбувалися з меланоми і з пухлин легенів, кишечника, молочної залози, печінки і яєчників. Як підкреслюють автори роботи, клітинне розподіл не прискорювався, тобто ліки прискорювали тільки поширення раку, але не його зростання (від чого, втім, не легше). Більшу частину експериментів виконували in vitro, в клітинній культурі, а не зі справжньою пухлиною в живому організмі, проте в разі раку печінки і раку товстого кишечника їх пересаджували мишам, після чого спостерігали, як пухлинні клітини під дією антидиабетических препаратів активно розбігаються по здоровим тканинам.

Але причому тут антиоксиданти? По-перше, альфа-ліпоєва кислота сама по собі є антиоксидантом, по-друге, подальші досліди показали, що інгібітори діпептіділпептідази теж зменшують рівень окисного стресу в ракових клітинах. І, що важливо, з метастазуванням було пов'язано саме антиоксидантну дію ліків: якщо у пухлинних клітин спеціально посилювали окислювальний стрес, то вони переставали активно мігрувати з первинної пухлини, незважаючи на присутність антидиабетических речовин з антиоксидантними властивостями.

Дослідники спробували копнути ще глибше, і врешті-решт вийшли на фактор транскрипції під назвою NRF2. Факторами транскрипції називають спеціальні білки, які зв'язуються з певними послідовностями в ДНК, посилюючи або послаблюючи транскрипцію - синтез РНК-копії на потрібному гені. Саме через фактори транскрипції проходить левова частка регуляторних сигналів, керуючих генетичної активністю. Виявилося, що всі інгібітори діпептіділпептідази, взяті для експерименту, активували фактор NRF2, і саме його активація спонукала ракові клітини до розселення - коли NRF2 штучно відключали, метастатична активність пухлини падала, і в її клітинах з'являлося менше білків, необхідних для подорожей. Тобто в результаті виходить така схема: інгібітори діпептіділпептідази, що містяться в ліках проти діабету, за рахунок свого антиоксидантного ефекту діють на транскрипційні фактор NRF2, а він, у свою чергу, «будить» метастатичні гени. Інший лікарський компонент, альфа-ліпоєва кислота, за словами дослідників, працює точно так само.

Цікаво, що щодо NRF2 було відомо, що його активність підвищується під дією онкогенних білків, і що він потрібен раковим клітинам, щоб погасити окислювальний стрес - тобто, очевидно, NRF2 активує не тільки «міграційні» гени, але і антиоксидантні.

Тут слід особливо підкреслити, що подібні препарати, які стимулюють метастатичні процеси, не викликають рак. І тут можна згадати роботу дослідників з Університету Макгілла, що опублікували в 2012 році в Cancer Prevention Research статтю, в якій вони говорили, що антидіабетичний метформин запобігає виникненню пухлин - і запобігає він їх тому, що знижує окислювальний стрес. Тобто поки раку немає, антиоксидант робить так, щоб його і далі не було, але варто тільки ракової клітки з'явитися, як ефект змінюється на протилежний.

Так чи інакше, якщо врахувати, що діабет та злоякісні пухлини часто супроводжують один одного, виникає проблема, як підібрати правильну терапію. Тут, безумовно, потрібні додаткові дослідження, в тому числі і клінічні, які оцінили б, наскільки шкідливий ефект від всіх згаданих препаратів залежить від дози - може, тут і проблеми-то немає, якщо виявиться, що антидіабетичні властивості ліків виявляються при більш низьких дозах , ніж здатність підштовхувати пухлина до метастазів.