початок розділу Виробничі, аматорські радіоаматорські Авіамодельний, ракетомодельного Корисні, цікаві	хитрощі майстру електроніка фізика технології винаходи	таємниці космосу таємниці Землі таємниці Океану хитрощі Карта розділу
Використання матеріалів сайту дозволяється за умови посилання (для сайтів - гіперпосилання)

ВИНАХІД
Патент Російської Федерації RU2211698

МОДУЛЯЦИЯ ІМУННОЇ ВІДПОВІДІ ЗА ДОПОМОГОЮ Рибавірину

Ім'я винахідника: ТЕМ Роберт (US)
Ім'я патентовласника: АЙ-СІ-ЕН ФАРМАС'ЮТІКАЛЗ, ІНК. (US)
Адреса для листування: 193036, Санкт-Петербург, а / я 24, "НЕВІНПАТ", Полікарпову А.В.
Дата початку дії патенту: 1999.12.20

Винахід відноситься до медицини, зокрема до імунології, і стосується розробки шляхів иммуномодуляции за допомогою нуклеотидів. Для цього відповідь імунної системи на стимул модифікують шляхом реєстрації в системі нуклеозида в концентрації, обраної таким чином, щоб впливати на В7 молекулярний маркер, яке є зворотним впливу стимулу. Розглянуті стимули включають в себе алергени, новоутворення, вірус, бактерії, паразитарну інвазію та аутоімунних реакцій. Особливо важливими для цього молекулярними маркерами вважають В7-1 і В7-2. Кращими нуклеозидами є рибавірин і аналоги рибавірину. Спосіб забезпечує підвищення імунокоригуючого ефекту при різних захворюваннях.

ОПИС ВИНАХОДИ

Областю винаходу є імунологія.

На додаток до зазвичай використовуються фізіологічним і фенотипическим діагностичним параметрам захворювання іноді можуть бути скорреліровани з молекулярними маркерами, такими як полідность (polidy), мутації в специфічних генах, прояв певних маркерів клітинної поверхні і так далі. Багато з цих маркерів діють як специфічні для захворювання прогностичні показники або ознаки і можуть, таким чином, бути використані як діагностичні засоби для точного визначення фізіологічного стану.

В останні роки було зроблено багато спроб скоррелировать щодо складні захворювання, такі як аутоімунна реакція, астма, рак і так далі, зі специфічними молекулярними маркерами. У кількох дослідженнях була виявлена ​​пряма або непряма залученість костімуляторних молекул В7-1 і В7-2 в модуляцію імунної системи при захворюваннях. Однак, незважаючи на численні докладні дані про різні рівні експресії В7-1 і В7-2 при захворюваннях, отримані в результаті таких досліджень, всеосяжна і повна картина так і не створена (Hepatology 25, No. 5, 1997, pp. 1108-1114 : Expression of costimulatory molecules B7-1 and B7-2 and human hepatocellular carcinoma; J. Cancer. Res. Clin. Oncol. 124, 7, 1998, pp.383-388: Expression of costimulatory molecules B7-1 and B7-2 on human gastric carcinoma; J. Neuroimmunol. 84, 2, 1998, р.179-187: Costimulatory CD80 (B7-1) and CD86 (B7-2) on cerebrospinal fluid cells in multiple sclerosis; J. Neuroimmunol. 91, No . 1-2, 1998, pp.198-203: B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), interleukin-12 and transforming growth factor-beta mRNA expression in CSF and peripheral blood mononuclear cells from multiple sclerosis patients) .

У багатьох випадках спостерігали явно суперечливі кореляції між B7-1, B7-2 і специфічними захворюваннями (див. Табл.1). При деяких типах раку, наприклад, В7-1 присутній у відносно високих кількостях, а В7-2 присутній у відносно малих кількостях. При інших типах раку 87-1 і В7-2 мають абсолютно зворотну кореляцію (J. Cancer Res. Clin. Oncol. 124, 7, 1998, p.383-388: Expression of costimulatory molecules B7-1 and B7-2 on human gastric carcinoma; Br. J. Haematol. 102, No.5, 1998, р.1257-1262: The expression of costimulatory molecules and their relationship to the prognosis of human acute myeloid leukemia: poor prognosis of B7-2 positive leukemia; Int . J. Mol. Med. 2, 2, 1998, р.167-171: Lack of B7-1 and B7-2 on head and neck cancer cells and possible significance for gene therapy).

Експресія B7-1 і B7-2 і демонструє тільки суперечливу кореляцію з моделями відомих цитокінів (див. Табл.2). Наприклад, була встановлена ​​кореляція підвищеної експресії B7-1 як з позитивної, так і з негативної регуляцією відповіді типу 1, а й була встановлена ​​кореляція В2-7 як з позитивної, так і з негативної регуляцією відповіді типу 1. Те ​​ж саме можна сказати про кореляції B7-1 і B7-2 з відповіддю типу 2 (див. табл.1) (Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 17, No.2, 1997, p.235-242: Differential regulation of human, antigen-specific Type 1 and Type 2 responses by the B-7 homologues CD80 and CD86; J. Immunol. 156, No.8, 1996, p.2387-2391: Costimulation of IL-4 production by murine B7-1 and B7 -2 molecules.).

Далі, ще неясно, які ліки або навіть категорії ліків були б ефективні в модуляції активності B7-1 або B7-2, і навіть якщо такі ліки і були б ідентифіковані, залишається неясним, як з користю використовувати такі костімуляторних молекули для модулювання імунної системи. З огляду на в сукупності всі ці невідомі, зберігається істотна необхідність у створенні способів і композицій для модулювання одного або більше ніж одного В7 маркера, особливо як засоби впливу на відповідь імунної системи на даний стимул.

Короткий опис таблиць

Табл. 1 являє собою таблицю, що зіставляє специфічні захворювання і їх кореляцію з експресією B7-1 і B7-2.

Табл. 2 являє собою таблицю, що зіставляє різні типи захворювань з експресією типу 1, типу 2, B7-1 і B7-2.

суть винаходу

Цей винахід пропонує способи і композиції, за допомогою яких модифікують відповідь імунної системи на стимул. Загалом відповідь модифікують, представляючи в систему нуклеозид в концентрації, обраної так, щоб чинити на В7 маркер вплив, протилежне впливу стимулу.

В одному аспекті бажаних втілень стимули обрані з груп, що складаються з алергенів, новоутворення, вірусу, бактерій, інвазії і аутоімунної реакції. Особливо цікавими молекулярними маркерами є В7-1 і В7-2. В іншому аспекті бажаних втілень нуклеозид є аналогами рибавірину, а в особливо бажаних втіленнях нуклеозид є рибавирином. У ще одному аспекті бажаних втілень забезпечується кількість нуклеозида, достатню для досягнення діапазону концентрацій між приблизно 0,2: М і приблизно 5: М відповідно, в текучої середовищі, що містить клітини, які експресують В7 маркер.

У ще одному аспекті бажаних втілень стимул скоррелировать зі збільшенням відповіді типу 2, і використання нуклеозида скоррелировано зі зменшенням відповіді типу 2.

Детальний опис конкретних втілень

Автор винаходу виявив, що існує разюча зв'язок між певними нуклеозидами, особливо рибавирином і його аналогами, і експресією одного або більше ніж одного В7 маркера. Подальші дослідження виявили іншу несподівану зв'язок - що застосування таких нуклеозидов може бути використано для сприятливого впливу на результат захворювання або іншого стимулу. Зокрема, було виявлено спосіб модулювання відповіді імунної системи на стимул, при якому: (а) корелюють стимул з впливом на В7 маркер; (Б) корелюють застосування нуклеозида в межах діапазону концентрацій з модуляцією В7 молекулярного маркера, яка є зворотною до цих дій; і (в) представляють імунній системі нуклеозид в межах цього діапазону концентрацій.

Використовуваний тут термін "нуклеозид" відноситься до з'єднання, що складається з будь-якої пентозного або модифікованої пентозного угруповання, приєднаної до певного пункту гетероциклу або до природного стану пурину (9-положення) або піримідину (1-положення), або до еквівалентного положенню в аналогу, включаючи , зокрема, D- і L-форми азотних бициклических і моноциклических гетероциклов. Термін "D-нуклеозиди" відноситься до Нуклеозидні з'єднанням, які мають D-рібозную цукрову угруповання (наприклад, аденозин). Термін "L-нуклеозиди" відноситься до Нуклеозидні з'єднанням, які мають L-рібозную цукрову угруповання. Термін "нуклеотид" означає нуклеозиди, в яких фосфатні ефіри заміщають по 5 'положенню нуклеозида.

Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до будь-якої солі, отриманої з неорганічних або органічних кислот або підстав.

Термін "новоутворення" відноситься до будь-якого виду автономного патологічного зростання тканини, який може стати, а може і не стати злоякісним, включаючи будь-який вид пухлин і раків.

Терміни "лікування" або "терапія" захворювання відносяться до виконання протоколу, який може включати в себе введення одного або більше ніж одного ліки пацієнту для полегшення ознак або симптомів захворювання. Таким чином, "лікування" або "терапія" не вимагає повного зняття ознак або симптомів, не вимагає одужання і конкретно включає в себе протоколи, які надають тільки маргінальне дію (таке як ефект плацебо) на пацієнта.

Використовуваний тут термін "імунна система" позначає будь-яку сукупність імунокомпетентних клітин, які колективно ідентифікують і атакують чужорідні об'єкти і які динамічно реагують на нові патогени або інші стимули. Прикладами імунної системи є імунні системи людини або інших ссавців, які включають в себе селезінку, В-лімфоцити тимуса, Т-лімфоцити і антитіла. Імунна система, як визначено тут, повинна мати клітинний компонент, але може мати або не мати гуморальний компонент. Коли гуморальний компонент включений в імунну систему, цей гуморальний компонент може включати в себе розчинні молекули, секретуються з імунокомпетентних клітин, включаючи антитіла або інтерлейкіни. Прикладами розчинних молекул є IgG, IgM, IgE або ІЛ2, ІЛ4, ІЛ 10 (інтерлейкін 2, 4, 10).

Згідно з цим визначенням вважають, що суцільна кров, а й кров, збіднена по фібриногену, тромбоцитів і еритроцитів, містить імунну систему, так як вона містить імунокомпетентні клітини, які здатні динамічно реагувати на нові патогени. Іншими імунними системами є середовища для культивування клітин, що містять імунокомпетентні клітини. Навпаки, забуферений розчин антитіл не вважають імунною системою, так як він не містить безлічі імунокомпетентних клітин. В інших втіленнях людина або інші тварини містять імунні системи, як визначено тут.

Термін "стимул" використовують тут для позначення будь-якого компонента або події, які викликають відповідь імунної системи. Стимули можуть бути згруповані в три категорії: власні, невласні і змінені власні стимули. Стимули власного типу включають в себе клітини або молекули, причому імунна система і ці стимули походять з одного і того ж організму, власні білки або аутологічні білки і їх фрагменти. Приклади включають в себе клітини крові людини, недиференційовані клітини, антитіла або коагулюють чинники одного і того ж людини. Стимули невласного типу включають в себе клітини, віруси або молекули, причому імунна система і цей стимул походять від різних організмів, або стимул є ксеногенні. Приклади включають в себе органи або клітини від неідентичних донора, бактерії, віруси або будь-який тип молекул, типовий для інших видів, включаючи ендотоксини, ферменти або структурні білки. Стимули зміненого власного типу включають в себе клітини або молекули, причому імунна система і цей стимул походять від одного і того ж організму, але при цьому стимул підданий модифікаціям, деградаційних або неопластическим змін. Приклади таких модифікацій включають в себе зміну профілю В7 маркера або представляють антиген клітин. Приклади деградаційних змін включають в себе клітини, які зазнали апоптозу, або некротическую тканину. Приклади неопластических змін включають в себе індукцію раку.

Терміни "відповідь імунної системи" і "імунну відповідь" використовують тут для позначення будь-якої відповіді імунної системи на стимул. Особливий інтерес в цьому додатку представляють імунні відповіді, які включають в себе модуляцію В7 маркера. Така модуляція може включати в себе будь-яку комбінацію підвищення або зниження експресії В7-1 і В7-2. Таким чином, всі відповіді, представлені в табл. 1 і 2, є прикладами розглянутих відповідей імунної системи.

Інші розглянуті відповіді імунної системи включають в себе залучення клітинних компонентів в специфічні клітинні взаємодії або зміни в генетичній активності. Клітинні специфічні взаємодії можуть бути взаємодіями клітина-клітина або взаємодіями клітина-стимул. Прикладами взаємодій клітина-клітина є Т-хелперних клітини, які контактують з Т- клітинами, або Т-хелперних клітини, які контактують з макрофагами. Прикладами взаємодій клітина-стимул є антиген-що представляють клітини, інкорпоруючі стимул, процесує цей стимул і виставляють процессірованной стимул на клітинної поверхні, або В-клітини, що виставляють стимул-специфічні антитіла на своїй клітинній поверхні і зв'язують стимул з антитілом. Зміни в генетичній активності можуть являти собою реаранжіровкі в геномної ДНК або селективну активацію генів. Прикладами реаранжировок в геномної ДНК є сплайсінговие події, що призводять до "дозріванню афінності" антитіл проти стимулу, або сплайсінговие події, що призводять до перемикання класу між різними класами антитіл. Прикладами селективної активації генів є підвищення або зниження транскрипції або трансляції генів, що кодують інтерлейкіни або В7-1 або В7-2.

Як воно використано тут, продукування В7 впливу, яке є "зворотним" впливу, асоційованого зі стимулом, означає, що це В7 вплив, вироблене одним нуклеозидом, є щонайменше маргінальним в напрямку, протилежному дії, асоційованого тільки з одним стимулом. Таким чином, якщо стимул асоційований зі зниженою експресією В7-1, зворотне В7 вплив буде являти собою вплив, при якому В7-1 буде щонайменше маргінально підвищеним. Подібним же чином, якщо стимул асоційований з підвищеною експресією В7-2, зворотне В7 вплив буде являти собою вплив, при якому В7-2 буде щонайменше маргінально зниженим.

Використаний тут термін "уявлення імунній системі нуклеозида" означає, що нуклеозид контактує з деяким компонентом імунної системи в ступені, достатньому для продукування відповіді імунної системи. У бажаних втіленнях це означає додавання нуклеозида до тіла. В інших втіленнях це означає додавання нуклеозида в посудину або інший контейнер для імунної системи.

Повинно бути зрозуміло, що визначення терміна "уявлення імунній системі нуклеозида" досить широко з тим, щоб включати в себе будь-яку комбінацію контакту m-vivo, in-vitro або ex-vivo. In- vivo може включати в себе ін'єкцію, прийом всередину, чрескожную доставку або інгаляцію. Прикладами різних ін'єкцій є внутрішньом'язова, внутрішньовенна або підшкірна ін'єкція. Прикладами різних форм для прийому всередину є таблетки, сиропи або порошки. За допомогою оклюзійнихпов'язок, мазей або електрофоретичних методів можна досягти трансдермальною доставки. Інгаляція може бути здійснена методами випаровування або розпилення.

Контактування in-vitro може бути досягнуто або шляхом дозування розчину, що містить нуклеозид, в імунну систему в потрібному посудині, або шляхом розчинення нуклеозида в розчині, який може бути, а може не бути частиною імунної системи. Приклади дозування включають в себе автоматичне або ручне піпетування, капання, виливання або ін'єкція розчину, що містить нуклеозид, в імунну систему. Альтернативно, нуклеозид може і бути розчинений в текучої середовищі шляхом перемішування, змішування або виливання рибавірину в текучу середу. Ця текуче середовище може містити імунну систему або може бути розчином-носієм, включаючи буферні, ізотонічні розчини, кров. Цей носій може потім бути дозований в імунну систему.

Ex-vivo контактування може бути досягнуто в кілька стадій, при яких (1) відбирають частину імунної системи від джерела, (2) вводять нуклеозид в імунну систему і (3) повертають імунну систему щонайменше частково джерела. Відбір частини імунної системи може бути виконаний шляхом вилучення частини імунної системи з in-vivo або in-vitro джерела. Прикладами джерел in vivo є хребетні тварини, включаючи людину, і безхребетні тварини. Вилучення може бути проведено за допомогою венопункції, очного кровоізвлеченія або уколів.

Прикладами джерел in-vitro є культури клітин, що містять імунну систему, оброблена або консервована кров. Вилучення може бути проведено за допомогою будь-яких засобів для перенесення текучих середовищ, наприклад автоматичним або ручним піпетуванням, аспірацією, капання і так далі. Повернення імунної системи джерела може бути проведено за допомогою будь-яких засобів для перенесення текучих середовищ. У разі in vitro джерела це може бути автоматичне або ручне піпетування, аспірація, капання, а в разі in vivo джерела - внутрішньовенне ін'єкція.

Розглянуті нуклеозиди є рибавірин (1 b -D-рібофуранозіл-1,2,4-триазол-3-карбоксамід) і його аналоги. Для внесення ясності аналоги рибавірину означає будь-яке похідне рибавірину, в якому (1) одна або більше ніж одна гідроксильна група замінена негідроксільной угрупованням, що має менше 25 атомів, включаючи Н, нижчий алкіл, нижчий арил, нижчий аралкіл, нижчий алкіл-алкеніл, галоген і так далі, і незалежно один або більше ніж один водень замінений неводородной угрупованням, що має менше 25 атомів, включаючи ОН, нижчий алкіл, нижчий арил, нижчий аралкіл, нижчий алкілалкеніл, галоген і так далі.

Рибавірин, аналог рибавірину або інший нуклеозид переважно приготовлений у вигляді препарату в буферному водному розчині. В альтернативних втіленнях, однак, нуклеозид може бути приготований у вигляді препарату в численних інших рідких або твердих формах. Рідкі форми можуть являти собою розчини, які містять чисті розчинники, включаючи воду, ДМСО (диметилсульфоксид) або етанол. Рідкі форми можуть і містити розчини, що включають в себе суміші розчинника з іншими розчинниками або розчинені тверді речовини, включаючи водноетанольние суміші, суміші вода-ДМСО, буфери. Далі, рідкі форми нуклеозидов можуть бути змішані, наприклад, з модифікуючими консистенцію речовинами для утворення гелів, кремів або мазей. Прикладами є амфіфільних молекули, воски або желатин. Тверді форми можуть містити тверді речовини, які можуть бути, а можуть і не бути активними інгредієнтами. Прикладами активних інгредієнтів є буфери, іонообмінні смоли, включаючи МОПС ((3- (N-морфоліно) пропансульфоновая кислота), фосфати або цитрати. Приклади неактивних інгредієнтів включають в себе крохмаль, целюлозу або діоксид кремнію. Далі, тверді форми можуть перебувати в складі різних препаратів, включаючи таблетки, капсули, порошки і так далі.

У бажаних втіленнях беруть кількість нуклеозида, достатню для досягнення діапазону концентрацій між приблизно 0,2: М і приблизно 5: М відповідно, в текучої середовищі, що містить клітини, які експресують В7 маркер. Менш кращі втілення охоплюють інші концентрації в діапазоні від 0,1 мкм до приблизно 10 мкМ.

В іншому аспекті бажаних втілень стимул скоррелировать з посиленням відповіді типу 2, а застосування нуклеозида скоррелировано з ослабленням відповіді типу 2. Відповідь типу 2 може бути зрозумілий такий спосіб.

Імунні системи ссавців містять два основні класи лімфоцитів: В-лімфоцити (В-клітини), які походять з кісткового мозку, і Т-лімфоцити (Т-клітини), які походять з тимуса, В-клітини в основному відповідальні за гуморальний імунітет (то є продукування антитіл), в той час як Т-клітини в основному відповідальні за опосередкований клітинами імунітет. Т-клітини в загальному поділяють на два підкласу, хелперні Т-клітини і цитотоксичні Т-клітини. Хелперні Т-клітини активують інші лімфоцити, включаючи В-клітини і цитотоксичні Т-клітини, і макрофаги, шляхом вивільнення розчинних білкових медіаторів, які називаються цитокінами, які залучені в опосередкований клітинами імунітет. Як вони використовуються тут, лімфокіни є субпопуляцією цитокінів.

Загалом і вважають, що хелперні Т-клітини і поділяються на два підкласу, тип 1 і тип 2. Клітини типу 1 (так само відомі як Тh1 клітини) продукуютьінтерлейкін 2 (ІЛ-2), фактор некрозу пухлини (ФНП a) і інтерферон гамма (ІФН U) і є головним чином відповідальними за опосередкований клітинами імунітет, такий як гіперчутливість уповільненого типу і антивірусний імунітет. Навпаки, клітини типу 2 (так само відомі як Th2 клітини) продукують інтерлейкіни ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-9, ІЛ-10 та ІЛ-13, і залучені в сприяння гуморальним імунітетом відповідей, таким як відповіді , одержувані у відповідь на алергени, наприклад перемикання изотипа антитіл IgE і IgG4 (Mosmann, 1989, Annu. Rev. Immunol., 7: 145-173).

Використовувані тут терміни "відповіді" типу 1 і типу 2 мають на увазі включення всього спектра впливів, які є результатом індукції лімфоцитів типу 1 і типу 2 відповідно. Серед іншого такі відповіді включають в себе варіацію в продукуванні відповідних цитокінів через транскрипцію, трансляцію, секрецію і можливо інші механізми, підвищену проліферацію відповідних лімфоцитів і інші дії, асоційовані з підвищеною продукцією цитокінів, включаючи вплив на рухливість.

Як описано в патенті США 5767097 (Tarn, червень 1998), опис якого включено сюди шляхом посилання, будь-яка відповідь типу 1 і типу 2 може бути селективно пригнічений, в той час як інший або індукований, або щодо не торкнуться, і будь-який з відповідей типу 1 або типу 2 може бути селективно індукований, в той час як інший або пригнічений, або щодо не торкнуться. Так само, як викладено в знаходиться в процесі одночасного розгляду РСТ заявці на патент PCT / US98 / 00634, опис якої включено сюди шляхом посилання, деякі нуклеозиди, такі як рибавірин, є ефективними в селективному модуляції відповідей типу 1 і типу 2 відносно один одного. Визначення того, які нуклеозиди є ефективними в зниженні відповіді типу 2, легко здійснюється експериментальним шляхом.

Вважають, що описані тут способи можуть бути використані для лікування широкого ряду захворювань, фактично будь-якого захворювання, яке сприятливо реагує на таке лікування. Серед іншого конкретно вважають, що такі комбінації можуть бути використані для лікування алергену (алергії), новоутворення (раку), вірусів (вірусної інфекції) бактерій (бактеріальної інфекції), інвазії або аутоімунного захворювання.

Інфекції, передбачувані для лікування нуклеозидами даного винаходу, включають в себе респіраторосінцітіальний вірус (respiratory syncytial virus, RSV), вірус гепатиту В (HBV), вірус гепатиту С (HCV), простий герпес типу 1 і типу 2, генітальний герпес, герпетичний кератит , герпетичний енцефаліт, оперізуючий герпес, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), вірус грипу А, ксантанн-вірус (геморагічної лихоманки), вірус папіломи людини (ВПЛ), кір і грибок. Зокрема, вважають, що заявлені тут комбінації будуть корисні в лікуванні хронічних вірусних і бактеріальних інфекцій, включаючи ВІЛ, туберкульоз, лепру і так далі.

Інвазії, передбачувані для лікування нуклеозидами даного винаходу, включають в себе внутрішньоклітинні інвазії найпростіших, а й гельмінтні і інші паразитарні інвазії. Знову ж, зокрема, вважають, що комбінації, заявлені тут, будуть корисні в лікуванні хронічних інвазій.

Новоутворення, передбачувані для лікування, включають в себе новоутворення, викликані вірусом, і ефект може включати в себе інгібування трансформації інфікованих вірусом клітин в неопластичне стан, пригнічення поширення вірусів з трансформованих клітин в інші нормальні клітини і / або припинення росту трансформованих вірусом клітин.

Алергії, передбачувані для лікування, включають в себе всі IgE і IgG алергії, гіпер-IgE синдром і дерматіческіе стану, такі як атопічний дерматит. і вважають, що заявлені способи можуть бути використані для лікування відторгнення трансплантата (захворювання трансплантат проти господаря) і реакцій імплантату.

Аутоімунні захворювання можуть бути класифіковані як неорганоспеціфіческіе або органоспецифические. Неорганоспеціфіческіе аутоімунні захворювання включають в себе ревматоїдний артрит, подагру і подагричний артрит, системний червоний вовчак (ВКВ), синдром Шегрена, склеродермії, поліміозит і дермоміозіт, анкілозуючий спондилоартрит і ревматичний лихоманку. Органоспецифические аутоімунні захворювання відомі для практично будь-якого органу, включаючи інсулінозалежний діабет, захворювання щитовидної залози (хвороба Грейвса і тиреоїдит Хашимото), хвороба Аддісона та деякі захворювання нирок і легень, включаючи алергію і астму, розсіяний склероз, важку псевдопаралітичну міастенію, увеїт, псоріаз, форми гепатиту і цирозу, хвороба глютеновой недостатності, запальне захворювання кишечника, і деякі типи чоловічого і жіночого безпліддя. Аутоімунні процеси можуть і бути простимульовані вірусними інфекціями, включаючи ВІЛ вірус, можуть бути результатом відторгнення трансплантата і можуть супроводжувати деякі пухлини, або бути прискорені під впливом деяких хімікатів.

синтез

Синтез рибавірину добре відомий, а синтез аналогів рибавірину стає очевидним з матеріалів заявок PCT / US97 / 18387 і PCT / US97 / 00600, опис обох включено сюди шляхом посилання.

Вступ

Передбачається, що нуклеозіди в відповідно до даного винаходу вводять в складі будь-якого відповідного фармацевтичного препарату і по будь-якого відповідного протоколу. Перевага дозування і протоколи, очевидно, найкраще встановлювати на підставі експериментів з конкретними пацієнтами. Такі експерименти не повинні бути великими, і передбачається, що нуклеозіди вводять людині в діапазоні між приблизно 100 мг / сут і приблизно 5000 мг / сут. Вважають, зокрема, що людині та іншим системам рибавирин або інший нуклеозид сліддоставляти при параметрах, які створюють концентрацію нуклеозида в текучої середовищі, що містить клітини, які експресують В7, між приблизно 0,2: М і приблизно 5: М відповідно.

Звичайно, коли лікування стосується захворювання, фахівець розуміє, що терапевтично ефективну кількість буде варіювати в залежності від інфекції або стану, що підлягає лікуванню, його тяжкості, застосовуваного режиму лікування, фармакокінетики використовуваного агента, а й від що підлягає лікуванню пацієнта (тварини або людини). Таким чином, ефективні дозування можуть змінюватися від 1 мг / кг маси тіла або менш до 25 мг / кг маси тіла або більше. Загалом вважається, що терапевтично ефективну кількість "другого" ліки варіює від трохи менше ніж приблизно 1 мг / кг до приблизно 25 мг / кг пацієнта в залежності від використовуваного нуклеозида, виліковує стану або інфекції та шляхи введення. Цей діапазон дозувань зазвичай забезпечує ефективні рівні концентрації активного нуклеозиду в крові, які варіюють від приблизно 0,04 до приблизно 100 мкг / см ³ крові у пацієнта. Передбачається, однак, що відповідний специфічний для пацієнта режим буде розроблений шляхом введення малої кількості, а потім збільшення кількості до тих пір, поки або побічні ефекти стануть надмірно несприятливими, або буде досягнутий бажаний ефект.

Введення нуклеозидов даного винаходу може проводитися перорально, парентерально (включаючи підшкірні ін'єкції, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, надчревную ін'єкцію або способи інфузії), за допомогою інгаляційного аерозолю або ректально, місцево і так далі, і в препаратах стандартної дози, що містять традиційні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії , ад'юванти та наповнювачі.

Вважають, що нуклеозіди даного винаходу можуть бути виготовлені у вигляді препаратів в суміші з фармацевтично прийнятним носієм. Наприклад, нуклеозиди даного винаходу можуть бути введені перорально як фармакологічно прийнятні солі. Оскільки нуклеозіди даного винаходу зазвичай водорозчинні, вони можуть бути введені у вену в фізіологічному сольовому розчині (наприклад, забуференном до рН від приблизно 7,2 до 7,5). З цією метою можуть бути використані загальноприйняті буфери, такі як фосфати, бікарбонати або цитрати. Звичайно, фахівець може модифікувати препарати в межах вказівок даного опису для отримання численних препаратів для конкретного шляху введення без додання композиціям даного винаходу нестабільності або зниження їх терапевтичної активності. Зокрема, модифікація представлених нуклеозидов для перетворення їх в більш розчинні у воді або іншому носії, наприклад, може бути легко здійснена шляхом невеликих модифікацій (утворення солей, етерифікація і так далі), які добре відомі фахівцям. і добре відомо фахівцям, як модифікувати шлях введення і режим дозування конкретних нуклеозидов для зміни фармакокінетики розглянутих нуклеозидов для отримання максимального сприятливого ефекту у пацієнтів.

У деяких фармацевтичних лікарських формах кращими є форма вводиться нуклеозида у вигляді проліків, особливо включаючи ацілірованная (ацетильовані або інші) похідні, пірідіновиє ефіри і різні сольові форми справжніх нуклеозидов. Спеціаліст знає, як швидко модифікувати представлені нуклеозіди в форми проліків для полегшення доставки активних нуклеозидов в сайт-мішень в межах організму хазяїна або пацієнта. Фахівцю слід використовувати перевагу сприятливих фармакокінетичних параметрів пролекарственних форм, коли це може бути застосовано, при доставці розглянутих нуклеозидов в цільової сайт в межах організму хазяїна для досягнення максимального ефекту нуклеозида.

Крім того, розглядаються нуклеозіди можуть бути введені по-окремо або разом, і при цьому роздільне введення може бути здійснено в будь-якому порядку. Кількості активних інгредієнтів і фармацевтичні активних агентів і відносні режими введення вибирають так, щоб досягати бажаного комбінованого терапевтичного ефекту.

Шляхи введення розглянутих нуклеозидов можуть змінюватися від безперервного (крапельне внутрішньовенне вливання) до декількох пероральних введень на добу (наприклад, чотири рази в день) і можуть включати в себе, крім інших шляхів введення, пероральне, місцеве, парентеральне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, підшкірне, трансдермальне (яке може включати в себе агент, який поліпшує проникнення), трансбуккально і суппозіторних введення.

При лікуванні даного винаходу терапевтично ефективну кількість нуклеозида переважно однорідно змішують з фармацевтично прийнятним носієм відповідно до загальноприйнятих фармацевтичним технологіям змішування для одержання дози. Носій може приймати широкий ряд форм в залежності від форми препарату, бажаного для введення, наприклад пероральної або парентеральної. При приготуванні фармацевтичних композицій в пероральної лікарської форми може бути використана будь-яка звичайна фармацевтична середу. Так, для рідких пероральних препаратів, таких як суспензії, еліксири і розчини, можуть бути використані відповідні носії і добавки, включаючи воду, гліколі, масла, спирти, коригенти, консерванти, барвники тощо. Для таких твердих пероральних препаратів як порошки, таблетки, капсули, і для таких твердих препаратів як супозиторії, можуть бути використані відповідні носії і добавки, включаючи крохмалі, цукровий носій, такий як декстроза, маніт, лактоза і родинні носії, розчинники, гранулирующие агенти, змащувальні агенти, зв'язуючі речовини, розпушують агенти тощо. При бажанні таблетки або капсули можуть бути покриті ентеросолюбільной оболонкою або приготовлені у вигляді препарату пролонгованого вивільнення за допомогою стандартних способів.

Носій для парентеральних препаратів зазвичай містить стерильну воду або водний розчин хлориду натрію, хоча можуть бути включені інші інгредієнти, включаючи інгредієнти, які сприяють диспергированию. Звичайно, в тих випадках, коли слід використовувати стерильну воду і підтримувати її стерильність, композиції і носії повинні і бути стерилізовані. Можуть і бути приготовлені ін'еціруемих суспензії, і в цьому випадку можуть бути використані відповідні рідкі носії, суспендуючі агенти тощо.

і слід розуміти, що в цілому найбільш переважними застосуваннями даного винаходу є ті, в яких активні нуклеозіди щодо менш цитотоксичних по відношенню до нецільових клітинам хазяїна і щодо більш активні проти мети. В цьому відношенні може і бути корисним те, що L-нуклеозиди можуть мати підвищену стабільністю щодо D-нуклеозидів, що може привести до поліпшення фармакокінетики. Цей результат може досягатися в силу того, що L-нуклеозиди можуть не розпізнаватися ферментами і таким чином можуть мати більш тривалий період напіврозпаду.

Таким чином, описані способи, при яких застосовують рибавирин або інші нуклеозиди для сприятливого модулювання В7 молекулярного маркера. У той час, як тут описано конкретні втілення, обсяг винаходу не обмежений нічим, крім інтерпретації формули винаходу.

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб модулювання відповіді імунної системи на стимул, при якому встановлюють залежність між стимулом і впливом на В7 маркер, встановлюють залежність між застосуванням нуклеозида в межах діапазону концентрацій і модуляцією В7 молекулярного маркера, яка є зворотною до цих дій, і представляють імунній системі нуклеозид в межах цього діапазону концентрацій.

2. Спосіб за п. 1, де стимул є алерген.

3. Спосіб за п. 1, де стимул є новоутворення.

4. Спосіб за п. 1, де стимул є вірус.

5. Спосіб за п. 1, де стимул являє собою бактерію.

6. Спосіб за п. 1, де стимул є паразитарну інвазію.

7. Спосіб за п. 1, де стимул є аутоімунних реакцій.

8. Спосіб за допомогою одного з пп. 1-7, де молекулярний маркер являє собою В7-1.

9. Спосіб за допомогою одного з пп. 1-8, де молекулярний маркер являє собою В7-2.

10. Спосіб за допомогою одного з пп. 1-8, де нуклеозид є рибавирином.

11. Спосіб за допомогою одного з пп. 1-8, де нуклеозид є аналогом рибавірину.

12. Спосіб за п. 1, де стимул вибраний з групи, що складається з алергену, мікроба, новоутворення, паразитарних інвазій і аутоімунної реакції, молекулярний маркер являє собою В7-1, а нуклеозид є рибавирином.

13. Спосіб за п. 1, де стимул вибраний з групи, що складається з алергену мікроба, новоутворення паразитарних інвазій і аутоімунної реакції, молекулярний маркер являє собою В7-2, а нуклеозид є рибавирином.

14. Спосіб за п. 1, де стимул вибраний з групи, що складається з алергену, мікроба, новоутворення, паразитарних інвазій і аутоімунної реакції, молекулярний маркер являє собою В7-1, а нуклеозид не є рибавирином.

15. Спосіб за допомогою одного з пп. 1-8, при якому додатково корелюють стимул з підвищенням відповіді типу 2, і корелюють застосування нуклеозида зі зниженням відповіді типу 2.

Версія для друку
Дата публікації 02.04.2007гг

НОВІ СТАТТІ ТА ПУБЛІКАЦІЇ
	Технологія виготовлення універсальних муфт для бесварочного, безрезьбовиє, бесфлянцевого з'єднання відрізків труб в трубопроводах високого тиску (мається відео)
	Технологія очищення нафти і нафтопродуктів
	Про можливість переміщення замкнутої механічної системи за рахунок внутрішніх сил
	Світіння рідини в тонких діелектричних каналох
	Взаємозв'язок між квантової і класичної механікою
	Міліметрові хвилі в медицині. Новий погляд. ММВ терапія
	магнітний двигун
	Джерело тепла на базі нососних агрегатів