початок розділу Виробничі, аматорські радіоаматорські Авіамодельний, ракетомодельного Корисні, цікаві	хитрощі майстру електроніка фізика технології винаходи	таємниці космосу таємниці Землі таємниці Океану хитрощі Карта розділу
Використання матеріалів сайту дозволяється за умови посилання (для сайтів - гіперпосилання)

ВИНАХІД
Патент Російської Федерації RU2238083

ЛІКУВАННЯ хронічна екзема шкіри РУК

Ім'я винахідника: БОЛЛАГ Вернер (CH); ОТТ Фрітц (CH)
Ім'я патентовласника: Базілеа Фармацойтіка АГ (CH)
Патентний повірений: Веселицький Ірина Олександрівна
Адреса для листування: 101000, Москва, М.Златоустінскій пров., Д.10, кв.15, "Євромаркпат", пат.пов. Н.Н.Півніцкой
Дата початку дії патенту: 1998.08.18

Винахід відноситься до медицини, зокрема до дерматології і імунології, і може бути використано для лікування хронічної екземи шкіри рук. Для цього запропоновано використовувати 9-цис-ретиноевую кислоту, або її фармацевтично прийнятні солі, або гідролізуемих складні ефіри для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування вказаного захворювання. При цьому можуть бути використані лікарські форми як для місцевого, так і для перорального введення. На відміну від інших ретиноидов 9-цис-ретиноєва кислота забезпечує високу ефективність лікування екземи шкіри рук і безпеку цього лікування.

ОПИС ВИНАХОДИ

Винахід відноситься до застосування 9-цис-ретиноєвої кислоти і її похідних або попередників для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування імунних хвороб, опосередковуваних Т-хелперно клітинами типу 1, а й до застосування зазначених діючих речовин для лікування таких хвороб.

Незважаючи на інтенсивне дослідження ретиноидов в клінічних умовах протягом останніх 27 років, не було встановлено, що їх застосування в таких клінічних умовах є доцільним для лікування опосередковуваних імунними факторами хвороб. В даний час відсутні дані про чутливість до ретиноїдів як хвороб, пов'язаних з клітинним імунітетом, опосередкованої Т-хелперно клітинами типу 1 (Th1), так і хвороб, пов'язаних з гуморальним імунітетом, опосередкованої Т-хелперно клітинами типу 2 (Тh2). Класифікація Тh1-залежних імунних хвороб, таких як аутоімунні та інші опосередковувані кліткою імунні хвороби, наприклад ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, увеоретініт, тиреоїдит, хвороба Крона, інсулінозалежний цукровий діабет, екзема, системний червоний вовчак, а й відторгнення алогенних трансплантатів органів, і Тh2 -залежних імунних хвороб, тобто хвороб з домінантним гуморальним або опосередковуваного антитілами фактором, таких як алергічні захворювання, наприклад атонічний дерматит, алергічний риніт, сінна лихоманка і алергічна бронхіальна астма, відповідає класифікації, запропонованої Romagnani і ін., Th1 and Th2 Cells in Health and Disease, Chem. Immunol, Karger, Basel, 63, стр.158-170 і 187-203 (1996).

При створенні винаходу вперше несподівано було встановлено, що ретиноид, а саме 9-цис-ретиноєва кислота і її солі, ефіри і метаболічні попередники або проліків, а й метаболіти 9-цис-ретиноєвої кислоти, такі як 4-оксо-9-цис- ретиноевая кислота, мають ефективність у клінічних умовах при лікуванні Тh1 - залежних хвороб.

У контексті даного опису поняття "метаболічні попередники або проліків, а й метаболіти 9-цис-ретиноєвої кислоти" відноситься до сполук, які в процесі метаболізму перетворюються в 9-цис-ретиноевую кислоту, і воно, зокрема, включає 9-цис-ретінал і 9-цис-ретинол, а й фармацевтично прийнятні ацетали 9-цис-ретінала і фармацевтично прийнятні гідролізуемих складні ефіри 9-цис-ретинолу, а й метаболіти 9-цис-ретиноєвої кислоти, такі як 4-оксо-9-цис-ретиноєва кислота або її глюкуроніди.

Згідно винаходу було встановлено, що введення 9-цис-ретиноєвої кислоти, її фармацевтично прийнятних солей і фармацевтично прийнятних гідролізуемих ефірів, 9-цис-ретінала і її фармацевтично прийнятних ацеталей, 9-цис-ретинолу і його фармацевтично прийнятних гідролізуемих складних ефірів, а й метаболітів 9-цис-ретиноєвої кислоти є ефективним при лікуванні пацієнтів, які страждають хворобами, опосредуемимі Т-хелперно клітинами типу 1 (Тh1).

Таким чином, винахід відноситься до застосування 9-цис-ретиноєвої кислоти, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичні прийнятного гідролізуемого ефіру, 9-цис-ретінала або її фармацевтично прийнятного ацеталя або 9-цис-ретинолу або її фармацевтично прийнятного гідролізуемого складного ефіру, а й метаболітів 9-цис-ретиноєвої кислоти для приготування лікарського засобу, призначеного для лікуванням імунних хвороб, опосередковуваних Т-хелперно клітинами типу 1 (Th1).

Винахід і відноситься до способу лікування пацієнтів, які страждають імунними хворобами, опосредуемимі Т-хелперно клітинами типу 1 (Тh1), що передбачає введення цього хворій людині сполуки, вибраного з групи, що включає 9-цис-ретиноевую кислоту, її фармацевтично прийнятні солі і фармацевтично прийнятні гідролізуемих ефіри, 9-цис-ретінал і його фармацевтично прийнятні ацетали, а й 9-цис-ретинол і його фармацевтично прийнятні гідролізуемих складні ефіри, а й метаболіти 9-цис-ретиноєвої кислоти, причому з'єднання вводять в кількості, ефективній для лікування зазначеної хвороби.

У контексті даного опису поняття "хвороби, опосередковувані Т-хелперно клітинами типу 1 (Тh1)" відноситься до хвороб, що відрізняється домінантним клітинним імунним відповіддю, і воно, зокрема, включає аутоімунні та інші опосередковувані кліткою імунні хвороби, наприклад ревматоїдний артрит, розсіяний склероз , увеоретініт, тиреоїдит, хвороба Крона, інсулінозалежний цукровий діабет, екзему, системний червоний вовчак, а й відторгнення алогенного трансплантата (наприклад, відторгнення алогенних трансплантатів шкіри, нирки, серця, печінки або легені). Поняття "екзема" включає, зокрема, екзему, спричинену уповільненим типом гіперчутливості. Поняття "лікування" або "лікувати" включає профілактичне і / або терапевтичне лікування.

9-цис-Ретиноєва кислота і її похідні і метаболічні попередники і проліків, а й метаболіти 9-цис-ретиноєвої кислоти при введенні пацієнтам ефективні, зокрема, для лікування таких хвороб, опосередковуваних Т-хелперно клітинами типу 1 (Тh1), як ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, увеоретініт, тиреоїдит, хвороба Крона, інсулінозалежний цукровий діабет, системний червоний вовчак, а й екзема, в тому числі численні різновиди екзогенної екземи, такі як зухвалий роздратування дерматит, алергічний контактний дерматит, тілезная екзема або "водяница", ендогенна екзема, така як себорейна екзема (і звана себорейний дерматит або пов'язаним з ураженням себореей дерматитом), ксеродермальная екзема і дисковидная екзема, і екземи, локалізовані в різних місцях організму. 9-цис-Ретиноєва кислота і її похідні і метаболічні попередники, а й пролекарства володіють ефективністю по відношенню до всіх тих імунних хвороб, які можуть бути будь-яким чином пов'язані зі збільшенням активності Тh1-клітин і з підвищенням секреції родинних цитокінів, тобто інтерлейкіну-12, інтерлейкіну-2, U-інтерферону і a, b-фактор некрозу пухлини.

Для лікування опосередковуваних Тh1 хвороб, відмінних від екземи, діюча речовина, тобто 9-цис-ретиноевую кислоту, її фармацевтично прийнятні сіль або фармацевтично прийнятний гідролізуемих ефір, 9-цис-ретінал або її фармацевтично прийнятний ацеталь або 9-цис-ретинол або її фармацевтично прийнятний гідролізуемих складний ефір або метаболіти 9-цис-ретиноєвої кислоти, вводять орально. Для лікування екземи діюча речовина застосовують або орально, або місцево. Переважно вказане з'єднання застосовують у вигляді композиції, що містить діючу речовину і фармацевтично прийнятний носій або розчинник, сумісний із зазначеним діючою речовиною. Для приготування такої композиції може використовуватися будь-який загальноприйнятий у фармацевтиці прийнятний носій. Коли лікарський засіб вводять орально, як правило, його вводять через певні інтервали, зазвичай під час прийому їжі або один раз в день. Було встановлено, що ця сполука має ефективність в дозах, які не володіють взагалі або мають тільки слабкими побічними діями при оральному введенні або при місцевому нанесенні. Тому оральное введення діючої речовини зазвичай найбільш прийнятний. Однак при лікуванні екземи і з успіхом може застосовуватися місцеве нанесення.

При лікуванні імунних хвороб, опосередковуваних Т-хелперно клітинами типу 1, 9-цис-ретиноєва кислота і її похідні і метаболічні попередники і проліків, а й її метаболіти при введенні орально володіють терапевтичною ефективністю в дозах, які не викликають побічних дій або викликають лише такі слабкі побічні дії, як сухість губ і короткочасна головний біль. Всі відомі до теперішнього часу ретиноїди, що проявляють терапевтичну ефективність щодо дерматологічних і онкологічних показань, повинні вводитися орально в дозах, які викликають більш або менш виражені побічні дії, що відносяться до токсичної синдрому, характерного для гіпервітамінозу А, такі як порушення шкірно-слизових оболонок, скелетних м'язів і неврологічні порушення, зокрема головний біль. Крім того, вони викликають виявляються в лабораторних умовах аномалії, такі як збільшення рівня трансаміназ (ALAT (аланінамінотрансфераза), ASAT (аспартатамінотрансфераза)), збільшення рівня лужної фосфатази, а й збільшення рівня тригліцеридів і холестерину. На відміну від цього добові дози 9-цис-ретиноєвої кислоти, її похідних і метаболічних попередників, проліків і метаболітів 9-цис-ретиноєвої кислоти (зазвичай від 20 до 60 мг), що володіють терапевтичною ефективністю щодо імунних хвороб, опосередковуваних Т-хелперно клітинами типу 1, викликають тільки дуже слабкі побічні дії, такі як сухість губ і короткочасна головний біль, і не викликають всіх інших токсичних синдромів і симптомів, характерних для синдрому гіпервітамінозу А, включаючи виявляються в лабораторних умовах аномалії.

При цьому слід зазначити, що ці ж низькі добові дози 9-цис-ретиноєвої кислоти не мають терапевтичної ефективністю щодо незлоякісних шкірних порушень, таких як вугри, псоріаз, ламеллярную іхтіоз, хвороба Дарині і плоский лишай. В цілому було встановлено, що дуже добре переносяться низькі добові дози від 20 до 60 мг 9-цис-ретиноєвої кислоти (або її похідних і метаболічних попередників і проліків) мають ефективність при лікуванні імунних хвороб, опосередковуваних Т-хелперно клітинами типу 1, у той час як ці дози не володіють ефективністю при лікуванні незлоякісних шкірних порушень, таких як вугри, псоріаз та інші пов'язані з кератинізація дерматози. Що стосується злоякісних захворювань шкіри і твердих пухлин інших органів, то навіть високі оральні добові дози 9-цис-ретиноєвої кислоти аж до 300 мг, які викликають серйозні побічні дії, не призводять до помітної регресії пухлин.

При лікуванні імунних хвороб, опосередковуваних Т-хеллернимі клітинами типу 1, 9-цис-ретиноєва кислота, її фармацевтичні прийнятна сіль або фармацевтично прийнятний гідролізуемих ефір, 9-цис-ретінал або її фармацевтично прийнятний ацеталь або 9-цис-ретинол або її фармацевтично прийнятний гідролізуемих складний ефір або метаболіти 9-цис-ретиноєвої кислоти можуть застосовуватися індивідуально або в поєднанні з іншими агентами, наприклад в поєднанні з іншими фармацевтичні активними речовинами, такими як місцеві або системні кортикостероїди, або інші імунодепресанти (цитостатики, антиметаболіти, модифікатори біологічної реакції, наприклад інтерферони, інтерлейкіни та інші цитокіни). При використанні в поєднанні з іншими речовинами 9-цис-ретиноєва кислота, або її похідні, або метаболічні попередники, або проліків, або її метаболіти і вказане інше речовина можуть вводитися окремо або переважно можуть бути включені в ефективних кількостях в одну фармацевтичну композицію.

У контексті даного опису поняття "фармацевтично прийнятні солі" включає будь-яку сіль, для якої в даній області відомо, що вона хімічно сумісна з 9-цис-ретиноєвої кислотою і може вводитися хворим людям в фармацевтично прийнятної композиції. Може застосовуватися будь-яка така загальноприйнята фармацевтичні прийнятна сіль 9-цис-ретиноєвої кислоти. Серед загальноприйнятих солей, які можуть застосовуватися, слід згадати солі приєднання підстав, наприклад солі лужних металів, такі як солі натрію або калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію або магнію, і солі амонію або алкіламмонія.

Згідно з даним винаходом 9-цис-ретиноєва кислота може вводитися в формі фармацевтично прийнятних гідролізуемих ефірів. Будь фармацевтично прийнятний гідролізуемих ефір може застосовуватися в композиціях і в способах даного винаходу. Серед бажаних ефірів слід зазначити ароматичні ефіри, такі як бензиловий ефіри, в яких бензиловий фрагмент може бути незаміщеним або може бути заміщений (нижчого.) Алкіл, галогеном, нітро-, тіо або заміщений тіогруппой, або (нижчого.) Алкілові ефіри, наприклад етиловий, трет-бутиловий, ціклопентіловий, циклогексіловий або ціклогептіловий ефір, або 9-флуоренілметіловий ефір.

У контексті даного опису поняття "алкіл" означає алкільні залишки з прямою ланцюгом, з розгалуженим ланцюгом або циклічні, зокрема залишки, що містять від 1 до 12 атомів вуглецю, такі як метил, етил, пропіл, ізопропіл, трет-бутил, децил, додецил , циклопентил, циклогексил, ціклогептіл і т.п. Поняття "(нижчого.) Алкіл" означає алкільні групи, що містять від 1 до 7 атомів вуглецю.

Згідно з даним винаходом в альтернативному варіанті замість 9-цис-ретиноєвої кислоти в композиціях і в способах винаходу можуть застосовуватися метаболічний попередник або пролекарство 9-цис-ретиноєвої кислоти або метаболіти 9-цис-ретиноєвої кислоти, зокрема 9-цис-ретінал, 9 -ціс-ретинол, фармацевтично прийнятний ацеталь 9-цис-ретінала або фармацевтично прийнятні гідролізуемих складні ефіри 9-цис-ретинолу, і будь-який фармацевтично прийнятний ацеталь 9-цис-ретінала і будь-який фармацевтично прийнятний гідролізуемих складний ефір 9-цис-ретинолу або 4 оксо-9-цис-ретиноєва кислота. Серед бажаних ацеталей ретінала слід згадати діалкілацеталі, перш за все ді (нижчого.) Алкілацеталі, такі як діетілацеталь, і дібензілацеталі, в яких бензильну фрагменти можуть бути незаміщеними або можуть бути заміщені (нижчого.) Алкіл, галогеном, нітро-, тіо або заміщений тіогруппой. Серед бажаних гідролізуемих складних ефірів 9-цис-ретинолу слід зазначити ефіри, утворені з З _1-З20 карбоновими кислотами, такими як С ₁ -С ₂₀ алканових кислоти і С ₁ -С ₂₀ алкеновие кислоти; особливо бажаними ефірами є ефіри таких карбонових кислот, які містять в фрагменті карбонової кислоти парна кількість атомів вуглецю, такі як ацетат, стеарат або пальмітат.

Вищевказані 9-цис-ретиноєва кислота і її солі, її ефіри і її метаболічні попередники або проліків, а й її метаболіти насамперед придатні у вигляді фармацевтично прийнятних форм для орального введення або місцевого застосування. Ці фармацевтичні композиції містять вказане з'єднання в поєднанні з сумісним фармацевтичні прийнятним носієм. Можуть використовуватися будь-які загальноприйняті носії. Носії можуть являти собою органічні або неорганічні інертні носії, придатні для орального введення. Придатними носіями є вода, желатин, гуміарабік, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, тальк, рослинні масла, поліалкіленгліколю, вазелін і т.п. Фармацевтично активні композиції і можуть містити інші фармацевтичні активні агенти. Крім того, згідно з прийнятою практиці приготування фармацевтичних композицій можуть бути введені такі добавки, як коригенти, консерванти, стабілізатори, емульгатори, буфери і т.п.

Фармацевтичні композиції можуть бути приготовані у вигляді будь-якої загальноприйнятої форми, включаючи серед іншого (а) тверду форму для орального введення, таку як таблетки, капсули (наприклад желатинові капсули з твердим або з рідким покриттям), пігулки, саше, порошки, гранули і т. п., і (б) композиції для місцевого застосування, такі як розчини, суспензії, мазі, креми, гелі, тонкоподрібнені порошки, аерозолі і т.п. Фармацевтичні композиції можуть бути піддані стерилізації та / або можуть містити ад'юванти, такі як консерванти, стабілізатори, змочують агенти, емульгатори, солі для зміни осмотичного тиску і / або буфери.

Для місцевого нанесення на шкіру або на слизову мембрану на основі вищевказаного похідного переважно готують мазі, настоянки, креми, гелі, розчини, лосьйони, спреї, суспензії, шампуні, мила для волосся, аромату і т.п. Фактично відповідно до даного винаходу може застосовуватися будь-яка загальноприйнята композиція. Для застосування згідно кращим варіантам здійснення запропонованого способу композиція, яка містить агент даного винаходу, має форму мазі, крему або лосьйону. Фармацевтична композиція для місцевого нанесення на шкіру може бути приготовлена ​​змішуванням вищевказаного діючої речовини з нетоксичними, терапевтично інертними, твердими або рідкими носіями, які звичайно застосовуються в такій композиції. Ці композиції, як правило, містять щонайменше приблизно 0,0005 мас.%, Переважно від 0,0005 до 0,05 і більш переважно приблизно від 0,001 до 0,01 мас.% Діючої речовини (тобто 9-цис -ретіноевой кислоти або її похідного, або її метаболічного попередника, або проліків, або метаболітів) в перерахунку на загальну масу композиції. Оскільки токсичність і дратівливі властивості діючої речовини змінюються в залежності від типу тканини (нормальна або патологічно змінена тканина), на яку його наносять, то його часто застосовують в композиціях для місцевого застосування в кількостях до 0,15 мас.% Або навіть в ще більш високих кількостях. і переважно наносити ці композиції на шкіру один або два рази на день. Ці композиції можуть застосовуватися в залежності від потреби пацієнта. При здійсненні винаходу діюча речовина може бути нанесено у вигляді водного розчину або спиртового розчину, наприклад в етанолі.

При виготовленні описаних вище композицій для місцевого застосування можуть застосовуватися добавки, такі як консерванти, наповнювачі, ароматизатори і т.п., які зазвичай використовуються в технології приготування фармацевтичних композицій для місцевого застосування. Крім того, в композиції для місцевого застосування, що містять вищевказану діюча речовина, можуть бути включені загальноприйняті антиоксиданти або суміші загальноприйнятих антиоксидантів. З загальноприйнятих антиоксидантів, які можуть використовуватися в цих композиціях, слід зазначити N-метил- -токофероламін, токофероли, бутильований гідроксіанізол, бутильований гідрокситолуол, Етоксіквіна і т.д. Ті, хто має кремоподібну основу фармацевтичні склади, що містять діючу речовину і які застосовуються відповідно до винаходу, являють собою водні емульсії, що містять спирт жирної кислоти, напівтвердий вуглеводень нафти, етиленгліколь і емульгуючий агент.

Склади в вигляді мазей, що містять діючу речовину по винаходу, включають суміші напівтвердого вуглеводню нафти з дисперсією діючої речовини в розчиннику. Які містять діючу речовину композиції кремів для застосування відповідно до даного винаходу переважно представляють собою емульсії, що складаються з водної фази зволожувача, стабілізатора в'язкості і води, масляної фази, що складається зі спирту жирної кислоти, напівтвердого вуглеводню нафти і емульгуючого агента, і фази, що містить діючу речовину, діспергіроване у водному розчині стабілізатор-буфер. У композицію для місцевого застосування можуть бути додані стабілізатори. Згідно з даним винаходом можуть використовуватися будь-які загальноприйняті стабілізатори. У олійною фазі компоненти, що представляють собою спирт жирної кислоти, функціонують як стабілізатор. Ці компоненти, що представляють собою спирт жирної кислоти, отримують після відновлення насиченою жирної кислоти з довгим ланцюгом, що містить щонайменше приблизно 14 атомів вуглецю. Крім того, відповідно до даного винаходу можуть використовуватися загальноприйняті аромати і лосьйони, які звичайно використовуються в композиції, призначеної для місцевого нанесення на волосся. Крім того, при необхідності в композиціях для місцевого застосування винаходу можуть використовуватися загальноприйняті емульгатори.

Кращими оральними дозованим формами є таблетки, пігулки, саше або капсули з покриттям з твердого або м'якого желатину, метилцелюлози або іншого прийнятного матеріалу, легко розчинного у травному тракті. Кожна таблетка, пігулка, саше або капсула може переважно містити від приблизно 5 до приблизно 50 мг, ще краще, від приблизно 10 до приблизно 20 мг діючої речовини. Дози для орального введення, які розглядаються відповідно до даного винаходу, повинні змінюватись відповідно до потреб окремого пацієнта, що визначається лікарем. Однак, як правило, добова доза становить від приблизно 0,05 мг до приблизно 1,5 мг на кг ваги тіла і переважно від приблизно 0,3 мг до приблизно 0,9 мг на кг ваги тіла пацієнта. Цю дозу можна вводити з використанням будь-якої схеми застосування, яка визначається лікарем відповідно до потреб пацієнта.

Добові оральні дози, що становлять від приблизно 0,05 мг до приблизно 1,5 мг на кг ваги тіла і переважно від приблизно 0,3 мг до приблизно 0,9 мг на кг ваги тіла, вводять або безперервно, або по интермиттирующей схемою застосування, наприклад у вигляді повторюваних циклів, згідно з якими лікування проводиться 3 дні в тиждень і не проводиться 4 дні на тиждень, або в іншому варіанті у вигляді циклів, згідно з якими лікування проводиться 7 днів і не проводиться 7 днів. Для підтримки досить високого рівня в плазмі або в крові може виявитися необхідним відмовитися від супутньої терапії індукторами ізоферменту Р450 і / або від додавання інгібіторів ізоферментів цитохрому Р450. Схеми застосування залежать від типу Тh1-опосередкованої імунної хвороби, такий як екзема, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз або хвороба Крона, а й від стадії хвороби, рівнів 9-цис-ретиноєвої кислоти в плазмі і крові, супутньої лікарської терапії та стану пацієнта. Терапія з використанням 9-цис-ретиноєвої кислоти може застосовуватися у вигляді безперервного щоденного лікування або у вигляді интермиттирующей схеми застосування, як описано вище. Терапія з використанням 9-цис-ретиноєвої кислоти і може являти собою безперервне лікування у вигляді индуцирующей терапії до досягнення ремісії з подальшим лікуванням за интермиттирующей схемою у вигляді підтримуючої терапії.

Лікування з використанням 9-цис-ретиноєвої кислоти може бути поєднане із застосуванням інших лікарських засобів, призначених для лікування Тh1-опосередковуваних хвороб, таких як, наприклад, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз або хвороба Крона. Такі лікарські засоби включають, наприклад, метотрексат, азатіопрім, кортикостероїди, циклоспорин, мікофенолят мофетила або інтерферони, наприклад інтерферон - b.

Призначена для лікування доза зазвичай залежить від шляху введення, віку, ваги і хворобливого стану індивідуума. Прийнятні дозується форми відомі в даній області або легко можуть бути отримані добре відомим способом. Склади лосьйонів, гелів, кремів, желатинових капсул з твердим або м'яким покриттям, таблеток і саше, які є найбільш придатними для використання відповідно до даного винаходу або які легко можуть бути приготовлені відповідно до вищевикладеного опису, запропоновані, наприклад, в US 5428071.

У кращому варіанті здійснення лікування екзематоідних станів проводять орально або місцево.

В одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до способу лікування екзематоідного стану у хворої людини, яка страждає від зазначеного стану, який передбачає оральне застосування або введення зазначеного пацієнтові 9-цис-ретиноєвої кислоти в кількості, достатній для лікування стану зазначеного пацієнта. Страждаючого на активну форму екземи пацієнта лікують до зменшення серйозності викликаних екземою пошкоджень або інших симптомів. У разі коли пацієнт раніше мав пошкодження, викликані активною формою екземи, яка знаходиться в стані ремісії, відповідно до винаходу запропоновано профілактичне лікування, що сприяє запобіганню рецидиву проявів активної форми екземи. Згідно з даним винаходом будь екзематоідное стан може бути піддано лікуванню описаним способом. Приклади активної фази або фази ремісії екзематоідних станів, які піддаються лікуванню, включають гострий і хронічний викликає роздратування дерматит, алергічний контактний дерматит, тілезную екзему або "водяница", себорейний екзему, ксеродермальную екзему і дисковидную екзему.

9-цис-Ретиноєва кислота може вводитися орально в будь-якій кількості, ефективному щодо лікування екзематоідного стану. Наприклад, переважно застосовувати 9-цис-ретиноевую кислоту або її попередник з розрахунку при введенні від приблизно 0,3 до приблизно 0,9 мг 9-цис-ретиноєвої кислоти на кг ваги тіла. Ця доза може вводитися відповідно до будь-якої схеми застосування, визначеною лікарем відповідно до потреб пацієнта. Згідно конкретних варіантів здійснення оральні добові дози приблизно від 0,3 до приблизно 0,9 мг на кг ваги тіла вводять або безперервно, або по интермиттирующей схемою застосування, наприклад у вигляді повторюваних циклів, згідно з якими лікування проводиться 3 дні в тиждень і не проводиться 4 дня в тиждень, або в іншому варіанті у вигляді циклів, згідно з якими лікування проводиться 7 днів і не проводиться 7 днів. Терапія з використанням 9-цис-ретиноєвої кислоти і може являти собою безперервне лікування у вигляді индуцирующей терапії до досягнення ремісії з подальшим лікуванням за интермиттирующей схемою у вигляді підтримуючої терапії.

Для лікування екзематоідних станів шляхом орального введення 9-цис-ретиноєвої кислоти останню вводять пацієнтові оральним шляхом у вигляді композиції, що містить 9-цис-ретиноевую кислоту або її попередник, який доставляє 9-цис-ретиноевую кислоту або перетворюється в неї. Приклади придатних попередників 9-цис-ретиноєвої кислоти включають фармацевтично прийнятні солі 9-цис-ретиноєвої кислоти, гідролізуемих ефіри 9-цис-ретиноєвої кислоти, 9-цис-ретінал, гідролізуемих складні ефіри 9-цис-ретінала, 9-цис-ретинол і гідролізуемих складні ефіри 9-цис-ретинолу.

В одному з варіантів здійснення способу лікування екзематоідних станів за допомогою препаратів для орального введення композиція, що містить 9-цис-ретиноевую кислоту або її попередник, знаходиться у вигляді стандартної оральної дози. У більш конкретному варіанті здійснення стандартна оральна доза являє собою таблетку, капсулу, пігулку або саше, які містять від 5 до 50 мг, переважно від 10 до 20 мг 9-цис-ретиноєвої кислоти або її фармацевтично прийнятної солі або її гідролізуемого ефіру.

Фармацевтично прийнятні солі включають будь-яку сіль, хімічно сумісну з 9-цис-ретиноєвої кислотою і придатну для введення хворим людям у вигляді фармацевтично прийнятної композиції. Може застосовуватися будь-яка загальноприйнята фармацевтичні прийнятна сіль 9-цис-ретиноєвої кислоти. Серед загальноприйнятих солей, які можуть застосовуватися, слід згадати солі приєднання підстав, наприклад солі лужних металів, такі як солі натрію або калію, солі лужноземельних металів, таких як солі кальцію або магнію, і солі амонію або алкіламмонія.

У композиціях і в способі винаходу можуть застосовуватися фармацевтично прийнятні гідролізуемих ефіри. Серед ефірів слід зазначити ароматичні ефіри, такі як бензиловий (OBzl) або бензиловий, заміщений (нижчого.) Алкіл, галогеном, нітро-, тіо або заміщений тіогруппой, тобто (Нижчого.) Алкілотіогруппой (що включає 1-7 атомів вуглецю), аліфатичні ефіри, такі як (нижчого.) Алкілові, трет-бутиловий, ціклопентіловий, циклогексіловий і ціклогептіловий ефіри, і 9-флуоренметіловий ефір.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування екзематоідного стану шкіри у хворої людини, яка потребує такого лікування, який включає місцеве нанесення на ділянку шкіри пацієнта, схильний до зазначеного стану, 9-цис-ретиноєвої кислоти в кількості, ефективній щодо полегшення цього стану . Страждаючого на активну форму екземи пацієнта лікують до зменшення серйозності викликаних екземою пошкоджень або інших симптомів. У разі коли пацієнт раніше мав пошкодження, викликані активною формою екземи, яка знаходиться в стані ремісії, відповідно до винаходу запропоновано профілактичне лікування, що сприяє запобіганню рецидиву проявів активної форми екземи. Згідно з даним винаходом будь екзематоідное стан може бути піддано лікуванню описаним способом. Приклади активної фази або фази ремісії екзематоідних станів, які піддаються лікуванню, включають викликає роздратування дерматит, алергічний контактний дерматит, тілезную екзему або "водяница", себорейний екзему, ксеродермальную екзему і дисковидную екзему.

Для лікування екзематоідних станів у пацієнта шляхом місцевого нанесення 9-цис-ретиноєвої кислоти останню застосовують шляхом місцевого нанесення у вигляді композиції, призначеної для місцевого нанесення, що містить сполуку, вибрану з 9-цис-ретиноєвої кислоти і її дерматологически прийнятної солі. При приготуванні цих композицій для місцевого застосування з'єднання, його фармацевтично прийнятні солі або її фармацевтично прийнятні складні ефіри змішують з фармацевтично прийнятним носієм, призначеним для місцевого застосування. Згідно з даним винаходом може застосовуватися будь-який загальноприйнятий носій.

Ці композиції для місцевого застосування, які містять 9-цис-ретиноевую кислоту, а й її солі, можуть включати будь-які загальноприйняті ексципієнти і добавки, які зазвичай застосовують для приготування композицій для місцевого застосування. Серед загальноприйнятих добавок або наповнювачів, які можуть використовуватися для приготування цих композицій відповідно до даного винаходу, слід зазначити консерванти, згущувачі, ароматизатори і т.д. Крім того, в ці композиції можуть бути включені загальноприйняті антиоксиданти, такі як бутильовані гідроксіанізол (БГА), аскорбілпальмітат, Пропілгалат, лимонна кислота, бутильований гідрокситолуол (БГТ), Етоксіквіна, токоферол і т.п. Ці композиції для місцевого застосування можуть містити загальноприйняті прийнятні носії, призначені для місцевих нанесень, які зазвичай використовуються в цих композиціях. Ці композиції можуть містити загусники, зволожувачі, емульгатори і стабілізатори в'язкості, які зазвичай використовуються в таких формах. Крім того, ці композиції можуть містити барвники та ароматизатори, які є загальноприйнятими при приготуванні косметичних композицій.

Композиція для місцевого застосування може містити будь-яку концентрацію 9-цис-ретиноєвої кислоти або її солі, яка ефективна щодо лікування екзематоідного стану. Наприклад, може використовуватися композиція, яка містить з'єднання в концентрації від приблизно 0,001 до приблизно 0,05% в перерахунку на масу композиції. Більш конкретні концентрації сполуки, які придатні згідно способу, включають від приблизно 0,003 до приблизно 0,03% в перерахунку на масу композиції і від приблизно 0,005 до приблизно 0,01% в перерахунку на масу композиції. Інші прийнятні концентрації сполуки становлять щонайменше приблизно 0,0005 мас.%; від 0,0005 до 0,15 мас.%, від 0,005 до 0,05 і від 0,001 до 0,01% в перерахунку на масу композиції.

Фармацевтично прийнятні солі включають будь-яку сіль, хімічно сумісну з 9-цис-ретиноєвої кислотою і придатну для використання в терапії хворих людей у ​​вигляді фармацевтично прийнятної композиції. Може застосовуватися будь-яка загальноприйнята фармацевтичні прийнятна сіль 9-цис-ретиноєвої кислоти. Серед загальноприйнятих солей, які можуть застосовуватися, слід згадати солі приєднання підстав, наприклад солі лужних металів, такі як солі натрію або калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію або магнію, і солі амонію або алкіламмонія.

Композиція для місцевого застосування може перебувати в будь-якій формі, яку зазвичай використовують для композицій, призначених для місцевого застосування. Наприклад, композиція для місцевого застосування може перебувати в формі мазі, крему, гелю, лосьйону або шампуню. Інші приклади форм, прийнятних для композицій, призначених для місцевого застосування, включають настойки, розчини, суспензії, тонкоподрібнені порошки, мила, аромати і аерозолі.

Нижче винахід проілюстровано на прикладах, які не обмежують його обсяг.

приклад 1

Активність 9-цис-ретиноєвої кислоти щодо хронічної форми екземи рук

а) Методика

П'ятнадцять пацієнтів, вісім чоловіків і сім жінок, з хронічною формою екземи рук, яка не піддається звичайній терапії, лікували за допомогою 9-цис-ретиноєвої кислоти. Середній вік пацієнтів становив 52,3 року, діапазон від 21 до 83 років. Перед початком терапії з використанням 9-цис-ретиноєвої кислоти вони вже страждали екземою від 3 місяців до 8 років, в середньому 29 місяців. Крім відмови від викликають роздратування речовин і алергенів їх попереднє лікування включало місцеве застосування призначених для такого використання кортикостероїдів (15 пацієнтів), місцеве застосування дьогтю (2 пацієнта), изотретиноина (2 пацієнта), третіноіна (1 пацієнт) і рентгенівських променів (3 пацієнта) . Реакція на ці методи лікування у всіх випадках виявилася незадовільною, при цьому у 4 пацієнтів середньої, у 3 пацієнтів слабкою і 8 пацієнтів взагалі не було реакції на лікування. Терапія полягала в прийомі один раз на день під час сніданку 9-цис-ретиноєвої кислоти в дозі 40 мг у формі двох желатинових капсул з м'яким покриттям, що містять по 20 мг 9-цис-ретиноєвої кислоти. Вісім пацієнтів отримували протягом першого тижня тільки по 20 мг. Середня тривалість лікування становила 2 місяці, діапазон від 1 до 3 місяців. Для оцінки терапевтичної дії такі наведені нижче ушкодження і симптоми, як еритема, папули і везикули, лущення, гіперкератоз, розтріскування і свербіж / біль, оцінювали за шкалою від 0 до 4 (0 позначає відсутність симптомів, 1 позначає слабкі симптоми, 2 позначає середні симптоми і 4 позначає серйозні симптоми). Оцінювали побічні дії, зокрема які стосуються синдрому гіпервітамінозу А: головний біль, сухість губ, інші порушення шкірно-слизових оболонок, симптоми, пов'язані зі скелетними м'язами, і які виявляються в лабораторних умовах аномалії.

б) Результати

Як видно з таблиці 1, всі 15 пацієнтів помітно реагували на лікування за допомогою 9-цис-ретиноєвої кислоти (9-цис-РК) і все різні пошкодження і симптоми полегшили в результаті лікування. Загальний бал ушкоджень / симптомів у 14-і реагують на лікування пацієнтів знизився в середньому на 81,3% (діапазон 53-100%). Виявлено сприятливий вплив на всі різні пошкодження і симптоми, такі як еритема, папули і везикули і т.д., які зменшилися на 62-100%. 9-цис-Ретиноєва кислота в дозі 40 мг щодня виявилася дуже добре переноситься. Єдині виявлені побічні дії у цих 15 пацієнтів виявлялися в швидко проходить головного болю у 2 і сухості губ у 5 пацієнтів. Не виявлено жодних порушень шкірно-слизових оболонок, які виявляються при застосуванні більш високих доз, і ніяких симптомів, пов'язаних зі скелетними м'язами, і інших симптомів. Такі симптоми були виявлені при застосуванні більш високих доз (Kurie і ін., Clin. Cancer Res., 2, 287-293 (1996); Miller і ін., Clin. Cancer Res., 2, 471-475 (1996)) . При застосуванні цієї низької дози 9-цис-ретиноєвої кислоти не виявлені добре відомі виявляються в лабораторних умовах аномалії, такі як збільшення рівня трансаміназ (ALAT, ASAT), збільшення рівня лужної фосфатази, а й збільшення рівня тригліцеридів і холестерину, які часто використовуються ретиноїдами. Реакція на терапію з використанням 9-цис-ретиноєвої кислоти у пацієнтів, що страждають хронічною формою екземи рук, яка не піддається звичайному лікуванню, за оцінкою лікаря, а й самого пацієнта виявилася дуже хорошою або гарній у 13 з 15 пацієнтів або у 87% пацієнтів (таблиці 1 і 2).

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування 9-цис-ретиноєвої кислоти і її фармацевтично прийнятних солей і фармацевтично прийнятних гідролізуемих складних ефірів в якості активного початку для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування хронічної екземи шкіри рук.

2. Застосування за п.1, де діюча речовина використовують в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм.

3. Застосування за п.1 або 2, де лікарський засіб готують для орального введення або місцевого застосування.

4. Застосування за допомогою одного з пп.1-3, де лікарський засіб готують у вигляді таблетки, капсули, пігулки, саше, мазі, креми або лосьйону.

5. Застосування за допомогою одного з пп.1-4, де лікарський засіб готують у вигляді таблетки, капсули, пігулки і саше, які містять від 5 до 50 мг, переважно 10-20 мг діючої речовини.

6. Застосування за допомогою одного з пп.1-5, де лікарський засіб готують у вигляді добової дози орального введення, що містить від 0,05 мг до 1,5 мг, переважно від 0,3 до 0,9 мг на кг ваги тіла.

7. Застосування за допомогою одного з пп.1-6, де лікарський засіб готують у вигляді мазі, крему або лосьйону, які містять від 0,0005 до 0,05 мас.%, Переважно від 0,001 до 0,1 мас.% Діючої речовини .

8. Застосування за допомогою одного з пп.1-7, де діюча речовина вибирають з групи, що включає 9-цис-ретиноевую кислоту і її солі з лужними металами, солі з лужноземельними металами, її бензиловий ефіри, (нижчі) алкілові ефіри і 9 флуоренілметіловие ефіри.

9. Застосування за пп.1-8, де діюча речовина являє собою 9-цис-ретиноевую кислоту або її фармацевтично прийнятні сіль.

10. Застосування 9-цис-ретиноєвої кислоти для приготування лікарського засобу для лікування хронічної екземи шкіри рук.

Версія для друку
Дата публікації 01.04.2007гг

НОВІ СТАТТІ ТА ПУБЛІКАЦІЇ
	Технологія виготовлення універсальних муфт для бесварочного, безрезьбовиє, бесфлянцевого з'єднання відрізків труб в трубопроводах високого тиску (мається відео)
	Технологія очищення нафти і нафтопродуктів
	Про можливість переміщення замкнутої механічної системи за рахунок внутрішніх сил
	Світіння рідини в тонких діелектричних каналох
	Взаємозв'язок між квантової і класичної механікою
	Міліметрові хвилі в медицині. Новий погляд. ММВ терапія
	магнітний двигун
	Джерело тепла на базі нососних агрегатів