початок розділу Виробничі, аматорські радіоаматорські Авіамодельний, ракетомодельного Корисні, цікаві	хитрощі майстру електроніка фізика технології винаходи	таємниці космосу таємниці Землі таємниці Океану хитрощі Карта розділу
Використання матеріалів сайту дозволяється за умови посилання (для сайтів - гіперпосилання)

ВИНАХІД
Патент Російської Федерації RU2182481

СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЗЛОЯКІСНУ ЛІМФОМИ ШКІРИ

Ім'я винахідника: Кунгуров Н.В .; Кохан М.М .; Куклін І.А .; Базарний В.В .; Білих О.А.
Ім'я патентовласника: Уральський науково-дослідний інститут дерматовенерології і иммунопатологии
Адреса для листування: 620076, Єкатеринбург, вул. Щербакова, 8, УрНІІДВіІ, патентний відділ
Дата початку дії патенту: 1999.08.02

Винахід відноситься до медицини, а саме до дерматології, і стосується способу лікування злоякісної лімфоми шкіри в умовах стаціонару. Запропоновано призначати хворим злоякісним лімфом шкіри цитостатика натулан і кортикостероїдного гормону преднізолону в адаптивної дозі. Лікування натуланом per os починають з 50 мг / сут в перший день, з другого дня дозу збільшують на 50 мг / добу до добової дози 250 мг. Продовження лікування здійснюється по 250 мг / добу протягом 10-15 днів до настання клінічної стабілізації процесу. Потім дозу зменшують на 50 мг / добу до повного скасування. Курсова доза натулан становить 4,5-5 м Додатково призначають в адаптивної дозі преднізолон per os ПО 10-20 мг / сут зі зниженням на 5 мг в 5-7 днів. Спосіб дозволяє підвищити лікування при зниженні ризику імунологічних ускладнень від проведеної хіміотерапії.

ОПИС ВИНАХОДИ

Винахід відноситься до медицини, а саме до дерматології, і може бути використано для лікування злоякісної лімфоми шкіри.

Одним з видів хронічної, важкої патології шкіри є злоякісні лімфоми шкіри (ЗЛК), що відносяться до загальної групи лімфопроліферативних захворювань людини, типу неходжкінських лімфом (Н.А.Пробатова, Н.Н.Тупіцін, Е.В.Флейшман. Основні принципи і діагностичні критерії перегляду Європейсько-Американської класифікації лімфоїдних пухлин (Т-клітинні лімфоми, хвороба Ходжкіна) // Архів патології, - 1998, - 4, - С.61-70). Відповідно до прийнятих класифікаціями (REAL, 1994; ВООЗ, 1996; EORTC, 1997) ЗЛК розділені на Т- і В-клітинні іммуноваріанти, де Т-клітинні злоякісні лімфоми шкіри (Т-ЗЛК) складають 65-80% всіх лімфом шкіри. Серед Т-ЗЛК найбільш часто зустрічається нозологічної формою є грибоподібний мікоз (класична трехстадийная форма Алібера-Базена і ерітродерміческая форма Аллопо-Бенье) (Шкірні та венеричні хвороби: Керівництво для лікарів. - Т.3 / Под ред. Ю.К.Скріпкіна. - 1996. - С.100-105; Родіонов А.Н., Барбіна В.В., Казаков Д.В. Гистологическая діагностика лімфом шкіри // Журнал дерматовенерології і косметології. - 1997. - 1. - С.5-14 ; Ястребов В.В., Разнатовскій І. М. Лімфоми шкіри. - 2000. - С.3-74).

У той час як для поліхіміотерапії системних (нодальной) лімфом існує значне число стандартизованих протоколів, що регламентують дози і режими призначення патогенетично значущих цитостатичних препаратів і глюкокортикоїдів, в той же час відсутні подібні протоколи, адаптовані для лікування ЗЛК (Основні лікарські засоби для хіміотерапії раку // бюлетень ВООЗ. - 1994. - Т.72, 5. - С.3-8). Ситуація, що склалася робить актуальним пошук нових препаратів і розробку науково-обгрунтованих рекомендацій щодо їх застосування.

Відомі способи лікування ЗЛК з використанням кортикостероїдних гормонів в добовому дозуванні 30-60 мг (в перерахунку на преднізолон), а й цитостатиків різних фармакологічних груп: рослинного походження, синтетичних, алкилірующих, антиметаболітів і протипухлинних антибіотиків. Перераховані препарати не є Високовибірково і не дозволяють домогтися повної ремісії захворювання, що призводить до необхідності призначення повторних курсів лікування. Для підвищення ефективності та оптимізації терапії цитостатиками хворих ЗЛК розроблені численні комбіновані (які включають одночасно кілька препаратів) схеми поліхіміотерапії. Найбільшого поширення набули програми СОР (циклофосфан - 400 мг внутрішньом'язово, внутрішньовенно щодня з 1 по 5 день; вінкристин - 1,4 мг внутрішньовенно в 1 день; преднізолон - 60 мг всередину щодня з 1 по 5 день, в 6, 7, 8 день відповідно 40, 20 і 10 мг / добу) і CHOP (циклофосфан - 750 мг внутрішньовенно або внутрішньом'язово в 1 день; адріабластін - 50мг внутрішньовенно в 1 день; вінкристин - 1,4 мг внутрішньовенно в 1 день; преднізолон - 60-100 мг всередину щодня з 1 по 5 день). Після досягнення ремісії проводять ще 3 повторних курсу хіміотерапії (Шкірні та венеричні хвороби: Керівництво для лікарів. -Т. 3 / Под ред. Ю.К.Скріпкіна. - 1996. -С.100-105; Лікування шкірних хвороб: Керівництво для лікарів / Под ред. А.Л.Машкіллейсона. - 1990. - С. 483-490). У той же час застосування інтенсивних режимів хіміотерапії, особливо при лімфопроліферативних захворюваннях (ЛПЗ) низькою і проміжної ступеня злоякісності, до яких відносяться ЗЛК, загрожує численними ускладненнями, часто не приводить до поліпшення об'єктивних показників ефективності лікування. У даній ситуації необхідно оцінювати токсичність терапії в порівнянні з благоприятностью перебігу захворювання і прагнути до застосування мінімально достатнього цитотоксичного впливу (Журавльов BC Ступінь злоякісності лімфом та адекватність цитостатического лікування // Терапевтичний архів. - 1994. - 7. - С.39-43; G . Burg, RG et al. Current Problems in Dermatology // - 1997, - Vol.9, - 5, - Р.187-189).

Прототипом винаходу є модифікована схема поліхіміотерапії ЗЛК, широко застосовувана в дерматологічній практиці по теперішній час. Дана схема включає: проспидин (100 мг / сут внутрішньом'язово щодня, 3-4 г на курс), вінкристин (по 1 мг внутрішньовенно 1 раз на тиждень, протягом 4 тижнів), преднізолон (30 мг / добу всередину 2 тижні, зниження дози на 0,005 г в день). Таким чином, загальна тривалість курсу становить в середньому 30-45 днів, проводять 5-6 подібних курсів хіміотерапії з інтервалами між курсами 4 тижні (Каламкарян А.А. Принципи сучасної терапії злоякісних лімфом шкіри і саркоми Калоші // Вісник дерматології і венерології. - 1988. - 2. - С.5-9; Кутасевич Я.М. Особливості патогенезу, методи ранньої діагностики і раціональної терапії грибоподібної мікозу // Автореф. дис. на соіск. наукового ступеня д.м.н. - 1989; Фараджев З В. Г.. Лімфопроліферативні захворювання шкіри і саркома Калоші // Автореф. дис. на соіск. наукового ступеня д.м.н. - 1990; Лезвінская Е. М. та співавт. Множинні еритематозно-бляшечная і вузлові вогнища на всій поверхні шкірного покриву / / Вісник дерматології і венерології. -1998. - 5. - С.64-65).

Підвищення клінічної ефективності зазначеної схеми за рахунок інтенсивного і тривалого комплексного застосування двох протипухлинних препаратів, пов'язане з розвитком побічних ефектів і ускладнень, особливо при проведенні повторних курсів поліхіміотерапії. Застосування алкалоїду рослинного походження - винкристина - може надавати нейротоксическое вплив і викликати парестезії, рухові розлади і осередкові ушкодження ЦНС. Крім цього, можливі пригнічення лейкопоезу (розвиток різкої лейкопенії), алопеція, виразковий стоматит, розвиток диспепсичних явищ (втрата маси тіла, нудота блювота, болі в епігастральній ділянці), підвищення температури тіла, поліурія. Щоденне внутрішньом'язове застосування проспідину в поєднанні зі середньотерапевтична дозами кортикостероїдного гормону - преднізолону, на тлі вираженої іммунносупрессіі, істотно підвищує ризик розвитку інфекційних ускладнень (піодермія, абсцеси підшкірної клітковини) від проведеної терапії (Машковський М.Д. Лікарські засоби, частина II. - 1997. - С.440-463).

Лікування глюкокортикостероїдами в дозах 30-40 мг / сут (в перерахунку на преднізолон) надає суттєві негативні зрушення з боку клітинного, гуморального імунітету і ендокринної системи, викликає поглиблення імунодефіциту. У той же час лікування підтримують (15-20 мг / добу) дозами кортикостероїдів виявляє помірну імуностимулюючу дію, індукує утворення на клітинах рецепторів для ростових факторів, призводить до помірно гнітючого дії на ендокринологічні показники (Королькова Т.Н. і співавт. Вплив глюкокортикоїдної терапії на імунологічні і ендокринологічні показники у хворих на лімфоми шкіри низького ступеня злоякісності // Журнал дерматовенерології і косметології. - 1997. - 1. - С.25-30).

Відомий синтетичний протипухлинний препарат натулан (прокарбазін), що відноситься до групи метілгідразінов. Механізм дії натулан (Н) полягає в імітації ефектів іонізуючої радіації за рахунок накопичення препарату в пухлинних клітинах, його самоокисления і внутрішньоклітинного освіти перекисних і гідроокісних радикалів, метилування пуринів, фрагментації ДНК і придушення процесу ділення пухлинних клітин. Препарат застосовується при злоякісних захворюваннях лімфатичних тканин: лимфогранулематозе, лимфосаркоме, ретикулосаркоме, хронічному лімфолейкозі. Препарат ефективний у випадках, резистентних до вінбластин (Машковський М.Д. Лікарські засоби, частина II. -1997. - С.460).

Преднізолон - синтетичний аналог глюкокортіко-стероїдного гормону кортизону - має протизапальну, антиалергічну, десенсибілізуючу, імунодепресивну та антитоксичну дію. Імунодепресивний ефект реалізується в придушенні міграції стовбурових клітин кісткового мозку і В-клітин, порушення взаємодії Т- і В-лімфоцитів, в гальмуванні розвитку лімфоїдної тканини (Машковський М.Д. Лікарські засоби, частина II. - 1997. - С.28-30 ).

Натулан як монохіміотерапевтіческого кошти при лікуванні ЗЛК не застосовувався, поєднане його призначення з підтримуючими дозами глюкокортикостероїдів дозволить істотно підвищити ефективність лікування, знизити частоту ускладнень від проведеної терапії.

Мета винаходу - підвищення ефективності лікування ЗЛК при зниженні ризику імунологічних ускладнень від проведеної хіміотерапії.

Поставлена ​​мета реалізується призначенням хворим ЗЛК цитостатика натулан і кортикостероїдного гормону преднізолону в адаптивної дозі.

Хворим на тлі симптоматичної терапії (антигістамінні препарати, зовнішнє мазеві лікування) призначається натулан per os. Лікування починається з 50 мг / сут в перший день, з другого дня дозу збільшують на 50 мг / добу до добової дози 250 мг. Продовження лікування здійснюється по 250 мг / добу протягом 10-15 днів до настання клінічної стабілізації процесу. Потім дозу зменшують на 50 мг / добу до повного скасування. Курсова доза натулан становить 4,5-5 м Одночасно з натуланом призначається в адаптивної дозі преднізолон per os по 10-20 мг / добу протягом 10-15 днів, потім знижують дозування на 5 мг в 5-7 днів. Лікування проводиться під контролем гемограми 1 раз в 5 днів.

При оцінці клінічної ефективності нового способу лікування ЗЛК враховували такі критерії: 1) зміна суб'єктивних відчуттів (зникнення або зменшення свербежу, печіння); 2) динаміку об'єктивних клінічних проявів (зміна кольору, зменшення інфільтрації, лущення, динаміка розмірів лімфатичних вузлів); 3) загальний стан (температура, артеріальний тиск, пульс, клінічні аналізи крові, сечі, в т.ч. біохімічні та імунологічні аналізи крові).

У табл. 1 наведені власні дані досліджень клінічної ефективності запропонованого способу лікування ЗЛК. Очевидно, що ефект від лікування отримано у всіх (100%) пацієнтів, клінічна ремісія досягнута у 30% випадків, значне поліпшення в 70%. Тривалість періоду поліпшення і повної клінічної ремісії у пацієнтів, пролікованих заявленим способом, в середньому становить 10,6 місяців, що в 2,5 рази перевершує тривалість клінічної ремісії у цих же пацієнтів після інших, раніше застосовуваних способів цитостатичної терапії.

У табл. 2 відображена клінічна ефективність терапії новим способом лікування ЗЛК в порівнянні з даними інших авторів. Пропонований спосіб лікування по клінічної ефективності значно перевершує дані Фараджева З. Г. і на 37% дані Кутасевич Я.Ф. і дозволяє в більшому відсотку випадків домагатися поліпшення стану хворих.

У табл. 3 представлені дані З.Г. Фараджева і співавт. (1990) і власні дані дослідження імунного статусу у хворих ЗЛК в динаміці терапії. Порівняльний аналіз динаміки змін основних показників імунної відповіді у хворих ЗЛК в процесі лікування свідчить про збіг векторної спрямованості по основним (9 з 11) позиціях за даними З.Г. Фараджева і співавторів (1990) і за нашими даними. За даними З.Г. Фараджева і співавторів в результаті лікування розвивається депресія Т-клітинної ланки (в середньому зниження рівня Т-лімфоцитів на 40%) з переважним пригніченням хелперной активності, так як знижений до лікування рівень Т-хелперів після лікування ще більше знижується, відхиляючись від нормативного в 1 , 91 рази. Кількість же натуральних кілерів (НК), популяції лімфоцитів, що забезпечує контроль лімфопроліферативного процесу, знижене хоча б до початку терапії, після її закінчення виявляється пригніченим в 5,5 рази. Таким чином, після лікування відомим способом розвиваються ознаки помірно вираженого імунодефіцитного стану з пригніченням Т-хелперів і НК клітин, популяцій пато- і саногенетический значущих.

При лікуванні за новим способом ознаки імунодефіцитного стану відсутні, рівень Т-хелперів знижується менш ніж на 30% від норми і залишається в межах нормальних середніх значень, а число НК клітин відновлюється до норми, що прогностично для хворих з ЗЛК вкрай важливо.

Використання запропонованого способу терапії пояснюється наступними прикладами:

Приклад 1: Хворий С., 63 роки. Поступив зі скаргами на інтенсивний постійний свербіж шкіри, ураження шкіри, порушення сну. Болен даним захворюванням протягом 1 року. За попередні 4-5 місяців зазначає безперервне погіршення перебігу дерматозу. Перебуває на обліку у дерматолога за місцем проживання, проведено стаціонарне лікування, що включає десенсибілізуючу, дезінтоксикаційну, системну (преднізолон 30 мг / добу) і зовнішню кортикостероидную терапію, виписаний без ефекту з діагнозом - злоякісна лімфома шкіри, ерітродерміческая форма.

При огляді хворого шкірні покриви в стані тотальної еритродермії рожево-синюшного відтінку, виражена інфільтрація, мелкочешуйчатого лущення, екскоріаціі на шкірі тулуба і верхніх кінцівок, гіперкератоз долонь і підошов. Відзначається дифузне порідіння волосся на голові, хворобливість і збільшення підшкірних пахових лімфатичних вузлів (1,5-2 см в діаметрі, плотноеластіческойконсистенції при пальпації). При рентгенографії грудної клітини та УЗД органів черевної порожнини збільшених лімфовузлів не виявлено. З боку серцево-судинної системи і шлунково-кишкового тракту діагностована вікова патологія - ІХС, атеросклеротичний кардіосклероз, НК 0-1; хронічний холецистит, хронічний панкреатит. Печінка не збільшена в розмірах, селезінка не пальпується. Біопсія шкіри виявила виражений паракератоз. У верхніх шарах дерми лімфоцитарний інфільтрат, інтимно прилягає до паростковий шару, екзоцитоз, розширення судин дерми. Гістологічне заключення: злоякісна лімфома шкіри.

При клініко-лабораторному дослідженні в стаціонарі УрНІІДВіІ були виявлені відхилення від норми в основних імунологічних показниках. Зокрема, виявлено дісіммуноглобулінемія, порушення співвідношення популяцій Т-хелпери / Т-супресори, підвищення рівня CD19 (В-клітини). У периферичної крові - лейкоцитоз, лімфоцитопенія, еозинофілія.

Було призначено лікування натуланом з початкової дози - 50 мг / добу, з подальшим збільшенням на 50 мг / добу до добової дози 250 мг, потім полнодозная терапія протягом 15 днів з подальшим зниженням препарату на 50 мг / добу до повного скасування. Курсова доза склала 4,9 р Одночасно з натуланом призначався преднізолон per os 20 мг / добу протягом 15 днів, з подальшим зниженням на 5 мг в 5-7 днів, антигістамінні препарати, зовнішня мазевая терапія. Лікування проводилося під контролем гемограми 1 раз в 5 днів.

В результаті проведеної терапії з 4 дня лікування відзначалося зниження інтенсивності свербежу, зменшення гіперемії та лущення шкіри, до 10-14 дня полнодозной терапії натуланом спостерігалося зменшення інфільтрації, регрес підшкірних пахових лімфатичних вузлів, дозвіл еритродермії. Побічних реакцій і ускладнень хіміотерапії не відзначалося.

У повторній иммунограмме після проведення курсу хіміотерапії спостерігалося істотне зниження рівня IgM, наближення до нормальних величин рівня IgG і співвідношення популяцій Т-хелпери / Т-супресори. У периферичної крові - нормалізація кількості лейкоцитів, лімфоцитів і еозинофілів, зниження вмісту тромбоцитів на 34,3% (порівняно з вихідного рівня).

Хворий виписаний в стані клінічного поліпшення, тривалість курсу хіміотерапії склала 28 днів.

Приклад 2: Хворий К., 59 років, знаходиться під наглядом клініки з 1995 р з діагнозом - злоякісна лімфома шкіри, ерітродерміческая форма. Неодноразово проходив стаціонарне лікування, що включає десенсибілізуючу, дезінтоксикаційну, системну (преднізолон 30 мг / добу) і зовнішню кортикостероидную терапію, виписувався з поліпшенням на підтримуючої терапії глюкокортикостероїдами. Шкірний процес набув резистентність до проведеної терапії, часті загострення поєднувалися з нетривалими періодами ремісії.

При клініко-лабораторному дослідженні в УрНІІДВіІ в иммунограмме був виявлений В-лімфоцитоз, дісіммуноглобулінемія. У периферичної крові - помірний лейкоцитоз, еозинофілія.

Було призначено лікування натуланом по вище вказаною схемою, полнодозная (250 мг / добу) терапія тривала 14 днів, курсова доза склала 4,95 м Одночасно з натуланом призначався преднізолон 15 мг / сут per os протягом 14 днів, з подальшим зниженням на 5 мг в 5-7 днів, антигістамінні препарати, зовнішня мазевая терапія. Лікування проводилося під контролем гемограми 1 раз в 5 днів.

В результаті проведеної терапії з 4-5 дня лікування відзначалося зниження інтенсивності свербежу, з 10 дня зменшення гіперемії та лущення шкіри, до 14 дня полнодозной терапії натуланом спостерігалося зниження інфільтрації, регрес підшкірних пахових лімфатичних вузлів, дозвіл еритродермії.

Динамічне вивчення імунологічного статусу виявило тенденцію зниження до нормальних величин рівня IgM і підвищення рівня IgG. У периферичної крові - нормалізація кількості лейкоцитів і еозинофілів, зниження вмісту тромбоцитів на 31,2% (порівняно з вихідного рівня).

Тривалість курсу хіміотерапії склала 27 днів, побічних реакцій і ускладнень не відзначалося, хворий був виписаний в стані клінічного поліпшення.

Запропонованим способом у УрНІІДВіІ проліковано 10 хворих ЗЛК у віці від 47 до 74 років, в тому числі 4 жінки і 6 чоловіків. Давність захворювання становила від 3 до 15 років, діагнози були гістологічно верифіковані вперше в клініці УрНІІДВіІ. Раніше хворі лікувалися з використанням системних і топічних кортикостероїдів, що не дозволяло домогтися повної клінічної ремісії. Після проведеного курсу хіміотерапії стан клінічного поліпшення досягнуто у 10 з 10 хворих (100%). Тривалість ремісії склала від 2 місяців до 2 років.

Таким чином, апробований новий, щадний спосіб лікування ЗЛК, що включає призначення одного хіміопрепарата, а й одночасного призначення адаптивної дози преднізолону (в 1,5-2 рази нижче існуючих доз кортикостероїдної терапії), що дозволяє істотно підвищити ефективність терапії при зниженні ризику імунологічних ускладнень і скорочення загальної тривалості лікування до 25-29 днів.

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

Спосіб лікування злоякісної лімфоми шкіри, що включає застосування цитостатика і преднізолону, що відрізняється тим, що в якості цитостатика застосовують натулан per os, в перший день 50 мг / сут, з другого дня дозу збільшують на 50 мг / добу до добової дози 250 мг, потім лікування проводять дозою 250 мг / добу протягом 10-15 днів, після чого дозування знижують на 50 мг / добу до повного скасування, і одночасно з натуланом призначають преднізолон per os по 10-20 мг / сут зі зниженням на 5 мг в 5-7 днів.

Версія для друку
Дата публікації 01.04.2007гг

НОВІ СТАТТІ ТА ПУБЛІКАЦІЇ
	Технологія виготовлення універсальних муфт для бесварочного, безрезьбовиє, бесфлянцевого з'єднання відрізків труб в трубопроводах високого тиску (мається відео)
	Технологія очищення нафти і нафтопродуктів
	Про можливість переміщення замкнутої механічної системи за рахунок внутрішніх сил
	Світіння рідини в тонких діелектричних каналох
	Взаємозв'язок між квантової і класичної механікою
	Міліметрові хвилі в медицині. Новий погляд. ММВ терапія
	магнітний двигун
	Джерело тепла на базі нососних агрегатів