| початок розділу
Виробничі, аматорські радіоаматорські Авіамодельний, ракетомодельного Корисні, цікаві |
хитрощі майстру
електроніка фізика технології винаходи |
таємниці космосу
таємниці Землі таємниці Океану хитрощі Карта розділу |
  |
| Використання матеріалів сайту дозволяється за умови посилання (для сайтів - гіперпосилання) | |||
Навігація: => |
На головну / Каталог патентів / В розділ каталогу / Назад / |
|
ВИНАХІД
Патент Російської Федерації RU2191031
СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ПНЕВМОНІЇ У глубоконедоношенним ДІТЕЙ, ЯКІ ПЕРЕБУВАЮТЬ НА ШТУЧНОЇ ВЕНТИЛЯЦІЇ ЛЕГЕНІВ
Ім'я винахідника: Дементьєва Г.М .; Кушнарьова М.В .; Коваль Г.С .; Рюміна І.І.
Ім'я патентовласника: Московський НДІ педіатрії та дитячої хірургії
Адреса для листування: 127412, Москва, вул. Талдомський, 2, Московський НДІ педіатрії та дитячої хірургії
Дата початку дії патенту: 2001.01.10
Винахід відноситься до медицини, зокрема до педіатрії, а саме до неонатології, може бути використано для лікування пневмоній у глибоконедоношені дітей, які перебувають на штучній вентиляції легенів. Вводять антибіотики широкого спектру і внутрішньовенно імуноглобулін - пентаглобин, який чергують через день з внутрішньовенним введенням свіжозамороженої плазми. Даний спосіб дозволяє істотно підвищити ефективність лікування пневмоній у заявленій категорії дітей.
ОПИС ВИНАХОДИ
Винахід відноситься до галузі медицини, зокрема до педіатрії та неонатології.
В основу роботи покладено ідею про можливість комплексного лікування пневмоній у глибоконедоношені новонароджених дітей, яке включає антибактеріальну і імунокоригуючою терапію.
Відомі способи лікування пневмоній у глибоконедоношені дітей з респіраторним дистрес-синдромом і знаходяться на штучній вентиляції легень (ШВЛ), що включають призначення антибіотиків широкого спектру (цефотаксим, цефтазидим, амікацин, тобраміцин, нетроміцін і інші) в комплексі з внутрішньовенними імуноглобулінами - октагам, сандоглобулин, інтраглобін, пентаглобин [Bonanno Conti M. Immunoglobuline intravenose in neonati a rischio settico. Efficacia comparative di preparazioni 7Se5S // Minerva pediatr. 1990. - Vol. 42, Nl-2. - P. 15-18; Jenson HB, Pollock BH The role of intravenous immunoglobulm for the prevention and treatment of neonatal sepsis // Semin. Perinatal. - 1998. - Vol.22, N1. - P.50-63; Chen JY Intravenous immunoglobulin in the treatment of full term and prematu N11. - P. 839-844].
Як аналог пропонується спосіб лікування важких пневмоній у недоношених дітей, який передбачає призначення антибіотиків широкого спектру з групи цефалоспоринів і аміноглікозидів в поєднанні з внутрішньовенним введенням пентаглобина в дозі 5 мл на кг маси тіла 1 раз на добу не менше 3 днів поспіль [Hellwege Н. Н. et al.// J. of Neonatology. - Vol.4. - Р. 44].
Недоліком даного способу є те, що препарати внутрішньовенного імуноглобуліну можуть знижувати імунорегуляторний індекс CD4 / CD8 через різке зростання числа Т-супресорів (CD8), викликати значне падіння проліферативної активності лімфоцитів і показника НСТ моноцитів [Aukrust P., Meuller F. et al . Modulation of lymphocyte and monocyte activity after intravenous immunoglobulm administration in vivo // Cliv. Exp.ImmunoL - 1997. - Vol. 107, Nl. - P.50-56], істотно пригнічувати активність природних клітин - кілерів [Ruiz JE, Kwak JY et al. Intravenous immunoglobulm inhibits NK cell activity in vivo in women with recurrent spontaneous abortion // Am. J. Reprod. Immunol. - 1996. - Vol. 35, N4. - Р.370-375], знижувати синтез лейкоцитами людини фактора некрозу пухлини - альфа і інтерлейкіну-6 [Toungouz M., Denis С., Dupont E. Inhibition of HLA-DR mediated cytokines production by intravenous immunoglobulins // Brit. J. Haematol. - 1994.- Vol.87, Suppl. Nl. -P.206.; Aukrust P., Hestdal K. et al. Effects of intravenous immunoglobulin in vivo on abnormally increased tumor necrosis factor-alpha activity in human immunodeficiency virus type 1 infection // J. Infect. Dis. - 1997. - Vol.176, N4. -P.913-923]. Більш того, містяться в препаратах імуноглобуліну антитіла до гамма-інтерферону можуть блокувати продукцію гамма-інтерферону і проліферацію лімфоцитів у реципієнтів, а що знаходяться в великій кількості агрегати в препаратах імуноглобуліну пов'язують комплемент на 79-100% [Denys С., Toungouz M., Dupont E. Increased in vitro immunosuppresive action of anti-CMV and anti-HBS intravenous immunoglobulins due to higher amounts of interferon-gamma specific neutralising antibodies // Vox Sang. - Vol.72, N4. - 1997. - P.247-250]. Крім того, є дані літератури про відсутність будь-якого клінічного ефекту при лікуванні внутрішньовенними імуноглобулінами важкої "вентилятор-асоційованої інфекції" у новонароджених дітей [Adhikari M., Wesley AG, Fourie PB Intravenous immunoglobulin prophylaxis in neonates on artificial ventilation // S. Afr . Med. J. - 1996. - Vol.86, N. 5. - P. 542-545].
Наведені вище обставини вимагають пошуку нового підходу до проведення імунокорекції в комплексному лікуванні глубоконедоношенних дітей з важкою пневмонією, який дозволить знизити або усунути імуносупресивні ефект, що виникає при застосуванні внутрішньовенного імуноглобуліну.
Мета винаходу: розробка нового способу лікування пневмоній у глибоконедоношені дітей, які перебувають на штучній вентиляції легенів. Поставлена мета досягається застосуванням антибіотиків широкого спектра в поєднанні з внутрішньовенним Пентаглобін, введення якого чергують зі свіжозамороженої плазмою.
Пентаглобін є препарат імуноглобулінів людини для внутрішньовенного введення, збагачений IgM (фірма Biotest Pharma, Німеччина). Вміст білків плазми людини в I мл розчину препарату для інфузій 50 мг, в тому числі IgM 6 мг, IgA 6 мг, IgG 38 мг.
Свіжозаморожена плазма (СЗП), що отримується з крові здорових донорів, містить основний комплекс біологічно активних речовин, присутніх в крові, в тому числі імуноглобуліни, лізоцим, компоненти комплементу, цитокіни різних класів (інтерферони, фактор некрозу пухлини), альбумін, електроліти та т. д. Свіжозаморожена плазма володіє хорошими опсонізірующая властивостями, протівоворусной і антибактеріальну активність, детоксикаційні дією [Городецький В.М. Шляхи зниження використання гомологичной крові і її компонентів. - "Гематологія і трансфузіологія". - 1995 року, - N1. - С. 27-28; Самсигіна С.А. "Иммунокоррекция" (глава в монографії: Красовська Т. В., Бєлобородова Н.В. Хірургічна інфекція у новонароджених. - М., 1993. - 224 с.]. Введення свіжозамороженої плазми між інфузіями пентаглобина, дозволяє компенсувати низький вміст цитокінів і компонентів комплементу, викликане придушенням їх продукції високими концентраціями імуноглобулінів і активує фагоцитоз нейтрофілів.
Опис способу лікування. При наявності клінічних та рентгенологічних ознак пневмонії у глубоконедоношенних дітей з респіраторним дистрес-синдромом, що знаходяться на ШВЛ, лікування починається з призначення комбінованої антибактеріальної терапії у вигляді поєднання цефалоспоринів 3-го покоління з аміноглікозидами в вікових дозах внутрішньовенно (при відсутності ефекту протягом 3 днів - Ластінемом і меронемом), введення внутрішньовенного імуноглобуліну - пентаглобина. Введення пентаглобина по 5 мл / кг один раз на добу через день (не менше 3 разів) чергується по днях з внутрішньовенним введенням свіжозамороженої плазми по 10 мл / кг.
Для виявлення ефективності запропонованого способу лікування важких пневмоній були обстежені і проаналізовані 3 групи глубоконедоношенних дітей з важкими пневмоніями, розвиненими на тлі ШВЛ, яка застосовується з приводу респіраторного дистрес-синдрому:
1 група - діти, які одержували пентаглобин і свіжозамороженої плазми (СЗП) в комплексі з антибактеріальною терапією цефалоспоринами 3-го покоління і аміноглікозидами, в окремих випадках терапією карбапенеми або антибіотиками інших груп (ванкоміцин, метрожіл, лінкоміцин та інші) з урахуванням етіології захворювання (27 дітей);
2 група - діти, які одержували тільки внутрішньовенний імуноглобулін, на тлі антибактеріальної терапії, аналогічної в першій групі (8 дітей).
3 група - діти, які одержували СЗП без внутрішньовенного імуноглобуліну 3 дні поспіль в поєднанні з антибактеріальною терапією, аналогічної в першій групі (30 дітей);
Всім дітям проводилась оцінка динаміки клінічного стану (вираженість і тривалість токсикозу, стану функції дихання, фізикальних змін в легенях, наявності вогнищ запалення на рентгенограмі). Крім того, проаналізовано показники клінічних досліджень газового складу і кислотно-лужного стану крові, сечі, результати мікробіологічних посівів виділень дихальних шляхів та інших локусів, імунологічні параметри крові і вмісту дихальних шляхів.
Одночасне застосування пентаглобина і СЗП в складі комплексної антибактеріальної терапії у дітей першої групи сприяло більш швидкому й ефективному лікуванню пневмонії, ніж у 2-й і, особливо, 3-й групах (таблиця 1). Зокрема, зменшувалася тривалість інфекційного токсикозу, тривалість антібактеральной терапії, швидше купірувати вогнища інфекційного запалення. Пропоноване комплексне лікування важких пневмоній у глибоконедоношені дітей дозволило знизити летальність на 30% у відділенні реанімації новонароджених, скоротити в 2 рази результат захворювання в сепсис і в 2 рази зменшити частоту формування бронхолегеневої дисплазії у порівнянні з періодом, коли лікування включало антибактеріальну і посиндромную терапію в поєднанні з введенням СЗП.
При лікуванні внутрішньовенними імуноглобулінами без СЗП показники клінічного стану дітей займали проміжне становище: клінічна ефективність імунотерапії була вище, ніж в 3 групі, проте менш вираженою, ніж в 1-ій.
При введенні пентаглобина в поєднанні зі СЗП елімінація збудників пневмонії з дихальних шляхів наступала на 1-2 тижні раніше, ніж при роздільному застосуванні цих препаратів. Хороший клінічний і мікробіологічний ефект від застосування імунопрепаратів досягався в результаті створення високого рівня імуноглобулінів у вогнищі запалення, який був істотно вище після введення пентаглобина (таблиця 2).
Більш швидке подальше зниження концентрації імуноглобулінів до вихідного рівня зазначалося в групі дітей, повчати СЗП (через 2,1 ± 0,2 дня). Після введення пентаглобина довше зберігалося підвищений вміст IgG і IgM (3,4 ± 0,2 дня, р <0,02).
У дітей 2-ї групи, які отримували препарати внутрішньовенного імуноглобуліну, з кінця гострого періоду і до кінця другого місяця життя спостерігається виражена депресія імунологічних реакцій: пригнічення киснезалежного метаболізму, мікробіцідной активності та інших фагоцитарних функцій нейтрофілів, а й пригнічення секреції альфа-інтерферону (19 ± 3 ME) і гамма-інтерферону (11 ± 4 ME). До кінця 1-го місяця життя у цих дітей знижено відносний вміст Т-лімфоцитів (Е-РОК) і "активної" Т-популяції лімфацітов (Е а-РОК). Хоча рівень IgG в плазмі крові до кінця неонатального періоду залишався високим, у віці 8-9 тижнів його концентрація різко знижувалася і була в 2-2,5 рази нижче, ніж в 1 і 3 групах. Це свідчить про пригноблення синтезу IgG в організмі недоношених дітей, які отримували в неонатальному періоді тільки внутрішньовенний імуноглобулін.
Одночасне введення пентаглобина і СЗП сприяло швидкому поліпшенню фагоцитарних функцій нейтрофілів і поліпшенню їх киснезалежного метаболізму, стабільного рівня субпопуляцій лімфоцитів з підвищенням хелперной активності і активності В-лімфоцитів. У цій групі дітей рівень альфа-інтерферону склав 30,1 ± 2,1 (норма - 32 ± 8,9 ME) і гамма-інтерферону - 34,2 ± 4,4МЕ (норма -38,8 ± 12 ME). Підвищений вміст IgG у цих дітей зазначалося до 2-3 тижнів життя, що забезпечувало необхідну противоинфекционную захист і антибактеріальний ефект комплексного лікування. У віці 8-9 тижнів життя рівень основних класів імуноглобулінів був в межах норми. Показник IgG на цьому етапі був нижче, ніж у дітей, які лікувалися свіжозамороженої плазмою, але вище, ніж в групі дітей, які отримували внутрішньовенний імуноглобулін.
Таким чином, одночасне застосування пентаглобина і СЗП на тлі антибактеріальної терапії, дозволяє істотно підвищити ефективність лікування пневмоній у глибоконедоношені дітей, які перебувають на ШВЛ. Введення СЗП усуває негативні наслідки від застосування препаратів внутрішньовенного імуноглобуліну, пов'язані з розвитком імунодепресії.
Клінічні приклади конкретного виконання способу.
Приклад 1. Дитина Чернишов Ілля. Історія хвороби N 1666.
Діагноз: двостороння зливна важка пневмонія, омфаліт, флебіт пупкових судин, перинатальна енцефалопатія постгипоксического генезу, анемія. Недоношеність 13 тижнів.
Дитина народилася з масою тіла 1177 г і довжиною тіла 36 см на 28-му тижні вагітності. В анамнезі у матері ендометрит, міома матки. Перша вагітність закінчилася передчасними пологами, з 2-го по 6-ю вагітності - медичними абортами за бажанням жінки. Справжня вагітність 7-я, яка протікала з важким токсикозом в 1-й половині, пологи в сідничному передлежанні. Стан дитини при народженні було важким, оцінка за шкалою Апгар 4/5 балів. Відзначалися симптоми порушення мозкового кровообігу 2-го ступеня (синдром пригнічення), шкірно-геморагічний синдром, респіраторний дистрес-синдром, з приводу якого з народження проводилась ШВЛ протягом 11 діб. У 1-у добу життя діагностовано кон'юнктивіт, а на 3-ю добу - пневмонія, підтверджена рентгенологічно. На 12 добу життя відзначені прояви катарального омфалита і флебіту пупкових судин.
З першої доби життя дитина отримував антибактеріальну терапію препаратами цефалоспоринового ряду і аміноглікозидами протягом 24 днів, а й курс метрожіла і лінкоміцину по 6 днів. На 6-е, 8-е і 10-е добу життя дитині вводили внутрішньовенно пентаглобин, а на 7-е, 9-е і 11 добу - СЗП. Стан дитини в перші 7 днів життя було дуже важким, проте на 8-у добу воно стабілізувався, температура тіла знизилася з 37,8 o С до 37,0 o С, а з 11-х діб нормалізувалася, не перевищуючи 36,8 o С. В наступні тижні стан дитини з повільною, але позитивною динамікою. Самостійно смоктати дитина стала у віці 1 місяця 18 днів, стабільна прибавка маси тіла відзначалася з 1 місяця 21 дня. В цей же час дитина переведений з кувеза в ліжечко. Клінічно і рентгенологічно явища пневмонії купірувати віці 1 місяця, а омфалита і флебіту - 26-ти днів. У віці 1 місяць 27 днів дитина в задовільному стані був виписаний додому з масою тіла 1840 р
Мікробіологічний посів трахео-бронхіального аспирата на 6-ту добу життя виявив наявність в дихальних шляхах Stapylococcus epidermidis (з гемолітичними властивостями) в кількості Ig6 колонієутворюючих одиниць / мл (КУО / мл), Candida albicans - Ig4 КУО / мл, Mycoplasma hominis -Ig5 КУО / мл і Bacteroides fragilis - Ig3 КУО / мл. Після завершення курсу пентаглобина і СЗП (11-е добу життя) в ТБА були відсутні бактероїди і відзначалося різке пригнічення росту епідермального стафілокока і кандиди, які виявлялися в кількості Ig1 КУО / мл. Санація дихальних шляхів відзначалася на 16-ту добу життя. Дослідження місцевого імунітету дихальних шляхів на 5-ту добу життя показало відсутність sIgA, IgG і IgM. Через добу після першого введення пентаглобина в ТБА виявлялися імуноглобуліни основних класів в концентраціях: sIgA - 0,01 мг / мг альбуміну (мг / мг), IgG - 1,01 мг / мг, IgM - 0,38 мг / мг. Рівень імуноглобулінів в ТБА залишався високим ще протягом 2,5 доби після закінчення курсу імунотерапії.
На 6-ту добу життя імунологічні показники крові свідчили про активний запальний процес в організмі дитини: виявлялося збільшення інтенсивності фагоцитозу - Фізо = 4,5 (норма 2 ± 0,24) і кількість фагоцитуючих нейтрофілів - ФЧЗО = 54% (норма 26 ± 9 %). і відзначалося підвищення відносної кількості / в% / основних субпопуляцій лімфоцитів: CD4 - 54, норма - 34 ± 4,8; CD8 - 34 (норма - 22,5,5) і CD 16 - 16 (норма - 10 ± 1,1). Рівень імуноглобулінів класу А і G був досить низький - IgA - 0,2, г / л IgG - 3,2 г / л, а IgM -підвищений - 0,5 г / л. У віці 8 тижнів іммунологіческте показники відповідали віковій нормі (Фізо - 2, ФЧ - 40%, CD3 - 49, CD4 - 30, CD8 - 27, CD22 - 15, CD16 - 18, CD22 - 2).
У клінічному аналізі крові на 6-ту добу життя до призначення пентаглобина відзначався виражений лейкоцитоз (вміст лейкоцитів сягала 44 х 10 9 / л!) І зсув формули вліво (міелоціти - 1%, паличкоядерні нейтрофіли - 10%, сегментоядерні нейтрофіли - 68%, лімфоцити - 16%, моноцити - 4% і еозинофіли - 1%). Однак в динаміці комплексного лікування вже на 11 день життя картина крові покращилася: лейкоцити - 15,6 х 10 9 / л, паличкоядерні нейтрофіли - 3%, сегментоядерні нейтрофіли - 67%, лімфоцити - 24%, моноцити - 4%, еозинофіли - 2 %. Повністю гемограмма нормалізувалася у віці 1 місяця 3 днів.
В аналізах сечі до 23 дня життя реєструвалася бактериурия, обумовлена епідермальним стафілококом в кількості Ig6 КУО / мл. Однак клінічно інфекційно-запальний процес у сечовивідних шляхах не реалізувався.
Таким чином, у глубоконедоношенним дитини з важкою пневмонією, що розвинулася на тлі респіраторного дистрес-синдрому і ШВЛ, застосування запропонованого способу лікування дозволило швидко купірувати симптоми захворювання, запобігти розвитку ускладнень (зокрема, бронхолегеневої дисплазії) та формування імунодепресії, в короткі терміни перевести на фізіологічне виходжування.
Приклад 2. Дитина Глухих Григорій. Історія хвороби N210.
Діагноз: двостороння пневмонія на фоні пневмопатии (розсіяні ателектази), обструктивний трахеобронхит. Асфіксія під час пологів. Стан після легеневої кровотечі. Перинатальна енцефалопатія (синдром гіперзбудливості). Кон'югаційна жовтяниця 1-го ступеня. Недоношеність 12 тижнів.
Дитина Глухих Григорій, другий з двійні, гестаційний вік 28 тижнів, народилася з масою тіла 1260 г і довжиною 37 см у жінки 23 років. В анамнезі у матері гастрит і виразка 12-палої кишки, харчова алергія і бронхіт з астматичним компонентом. Справжня вагітність перша, протікала з токсикозом в 1-му триместрі і з загрозою викидня на 11-му тижні, в зв'язку з чим були накладені шви на шийку матки. У 2-му триместрі розвинулася анемія вагітних. Пологи протікали стрімко. Дитина народилася в асфіксії з оцінкою за шкалою Апгар 4/7 балів. Стан при народженні важке за рахунок респіраторного дистрес-синдрому I типу і внутрішньоутробного інфікування. З народження дитині проводилась ШВЛ, яка тривала 14,5 діб. До 12 дня життя стан дитини залишався дуже важким, потім відзначалася позитивна динаміка. Температура тіла була підвищена до 37,2 o С - 38,0 o С на 5-12 добу життя. З 24 дня життя дитина стала додавати в масі, а його стан розцінювалося як середньотяжкий. Симптоми трахеобронхита купировались до 18 дня життя, а пневмонії - до 28 дня. З 1 місяця 18 днів стан дитини задовільний. Дитина отримував антибактеріальну терапію: цефалоспорини в поєднанні з аміноглікозидами 10 днів, ванкоміцин + фортум - 15 днів і дифлюкан 12 днів. На 8-е, 10-е і 12-е добу життя дитині вводили пентаглобин, чергуючи з веденням СЗП на 9-е, 11-е і 13 добу. Відразу після курсу імуноглобуліну і плазми відзначалася нормалізація температури тіла і поліпшення загального стану дитини.
Посіви ТБА показали, що збудниками пневмонії були Klebsiella pneumonia, Candida albicans, Enterococcus, які висівали в кількості Ig 4-6 КУО / мл. Після курсу пентаглобина і СЗП на тлі антибіотикотерапії в дихальних шляхах виявлялися тільки ентерокок та клебсієла в кількості Ig1 КУО / мл. На 22 день життя дихальні шляхи були санувати повністю.
На 8-му добу життя до введення пентаглобина були виявлені в ТБА IgG в кількості 0,04 мг / мг і IgM - 0,15 мг / мг. Через добу після першого введення внутрішньовенного імуноглобуліну рівень IgG підвищився до 0,5 мг / мг, а IgM - 0,15 мг / мг.
Таким чином, порівняльний аналіз результатів обстеження по групах і наведені клінічні приклади свідчать про те, що запропонований спосіб лікування пневмоній у глибоконедоношені дітей з респіраторним дистрес-синдромом і знаходяться на ШВЛ є адекватним і високоефективним.
ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
Спосіб лікування пневмоній, що розвиваються на тлі штучної вентиляції легенів у глубоконедоношенних дітей з респіраторним дистрес-синдромом, що проводиться антибіотиками широкого спектра, що відрізняється тим, що він включає додатково поєднання внутрішньовенного імуноглобуліну - пентаглобина зі свіжозамороженої плазмою шляхом чергування їх введення.
Версія для друку
Дата публікації 06.01.2007гг
Коментарі
Коментуючи, пам'ятайте про те, що зміст і тон Вашого повідомлення можуть зачіпати почуття реальних людей, проявляйте повагу та толерантність до своїх співрозмовників навіть у тому випадку, якщо Ви не поділяєте їхню думку, Ваша поведінка за умов свободи висловлювань та анонімності, наданих інтернетом, змінює не тільки віртуальний, але й реальний світ. Всі коменти приховані з індексу, спам контролюється.